恒瑞医药前瞻进取的中国创新药龙头开源医

报告摘要

中国创新药龙头企业，首次覆盖给予“买入”评级

恒瑞医药是中国创新药龙头企业，公司以专科仿制药起步，逐步建立起创新药研发体系。年首个创新药艾瑞昔布上市，年阿帕替尼上市，特别是年至今已有硫培非格司亭、吡咯替尼、卡瑞利珠单抗和甲苯磺酸瑞马唑仑等多个创新药上市，公司创新药步入收获期。我们预计-年公司收入分别为.93/.59/.26亿元，同比增长21.9%/25.6%/21.2%，归母净利润为64.88/80.89/98.99亿元，同比增长21.8%/24.7%/22.4%，当前股价对应PE分别为72.3/58.0/47.4，首次覆盖给予“买入”评级。

PD-1/L1单抗销售峰值有望超百亿，多个已上市/在研药物具备大品种潜力

通过研究帕博利珠单抗和纳武利尤单抗全球销售情况，我们认为大适应症获批情况对于PD-1/PD-L1单抗销售额起到决定性作用。卡瑞利珠单抗在大适应症获批及临床研究中进度领先，优势明显，虽然卡瑞利珠单抗上市时间晚于竞品，但IQVIA数据显示其销售额呈现出快速增长态势，市场份额迅速扩大，保守预计公司PD-1/L1单抗（卡瑞利珠单抗+SHR-）销售峰值有望超百亿。阿帕替尼新适应症获批后仍有增长空间；吡咯替尼临床数据优异纳入医保后快速放量；氟唑帕利以复发性卵巢癌适应症申报上市，多个已上市和在研药物具备大品种潜力。

后续研发管线储备丰富，慢病、自身免疫疾病用药等有望成为中长期增长点，licence-in值得期待

目前瑞格列汀、恒格列净已经申报生产，SHR-、SHR-等潜在重磅品种进入临床II期研究，慢病、自身免疫疾病用药等有望成为中长期增长点，年公司相继引进眼科、抗感染用药，未来有望通过licence-in的方式拓展新的治疗领域。公司后续研发管线储备，已经前瞻性布局了多个肿瘤免疫治疗新靶点，进一步巩固龙头地位。

风险提示：创新药临床研究失败，上市后竞争激烈，销售峰值低于预期；药品集采快速推进，降价幅度超预期。

1、历史业绩优异，研发管线储备丰富的中国创新药龙头

恒瑞医药成立于年，年上交所上市，自上市至年公司营业收入从4.85亿元增长到.89亿元，年复合增速为24.00%，归母净利润从0.65亿元增长到53.28亿元，年复合增速为27.70%。公司早期销售抗肿瘤药为主，并初步起建立创新药研发体系。年起公司多个抗肿瘤药、麻醉药物、造影药物陆续上市，推动业绩持续增长，同时制剂出口开始起步，创新药研发体系日益完善。年公司首个创新药艾瑞昔布上市，阿帕替尼与年上市，年至今已有硫培非格司亭、吡咯替尼、卡瑞利珠单抗和甲苯磺酸瑞马唑仑等多个创新药上市，公司创新药步入收获期。

公司主要产品包括抗肿瘤药、手术用药和造影剂等，其中抗肿瘤药在公司收入中占主导地位，占比超40%，近年来造影剂收入占比略有提升，麻醉药收入占比略有下降。公司销售费用率较为稳定，基本保持在30%-40%之间且近年来稳中有降，公司近年来持续推进销售分线改革，提高产品销售效率，人均创收逐步提升。

在仿制药时代，公司多个核心品种如多西他赛、苯磺酸顺阿曲库铵、伊立替康和七氟烷等市占率稳步提升，体现出公司具有较强的销售推广能力。

公司在中国、美国和日本等建立了覆盖药物研发全流程的创新体系。国内拥有连云港（药物产业化研制/开发）、上海（新化合物寻找）、南京（创新药筛选）和成都（造影剂等药物研发）、上海临床医学中心（新药临床和申报）等机构，美国研发中心主要从事新药临床研究、项目引进/转让和FDA申报注册等工作，日本研发中心主要从事高端制剂申报注册，分销等工作。

公司研发投入逐年增长，占收入比例逐步提升；研发投入也全部费用化，业绩扎实。公司资产负债率较低且无有息负债，经营稳健，账面资金充足，可以为持续的研发投入、licence-in和并购提供支撑。

目前公司已有艾瑞昔布、阿帕替尼、硫培非格司亭、马来酸吡咯替尼、甲苯磺酸瑞马唑仑和卡瑞利珠单抗6个创新药上市；瑞格列汀、氟唑帕利、海曲泊帕和恒格列净等申报上市；SHR、SHR等处于临床III期研究阶段；多个药物处于临床II期和临床I期间。公司研发管线丰富，产品梯队已经成型，基本形成了每年都有创新药申请临床，每1-2年都有创新药上市的良性发展态势。

公司已上市、在研创新药囊括了PD-1/L1、HER2、JAK、IL-17A等多个市场潜力大的靶点，其中多个同靶点已上市药物销售额超过30亿美元以上(如PD-1、CDK4/6、IL-17A等），显示出公司在创新药立项具有独到超前的战略眼光。

公司创新药研发进度领先，多数上市和在研药物进度在国内处于前5位，若仅考虑国内企业同靶点在研/已上市药物，多个产品位于前3位甚至首位，显示出公司的研发和临床研究效率高，执行力强。

创新药在申报临床时，药物分子筛选、药学研究、药理学研究、药代动力学研究、安全性评价等临床前研究均已经完成，申报临床可视为创新药研发流程中重要的节点，标志着创新药即将进入人体临床试验阶段，通过统计对比公司已上市和在研创新药在申报临床时，同靶点first-in-class药物的进度可以反映出公司的研发效率和研发策略。

公司首个创新药艾瑞昔布于年申报临床，年3月上市，同靶点first-in-class药物塞来昔布已经于年底获得美国FDA批准上市，申报临床落后约4年时间，上市落后约10年时间。随着公司研发实力的增强，创新药项目研发进度与first-in-class药物的时间差距逐渐缩小，例如卡瑞利珠单抗于年5月获批上市，同靶点药物帕博利珠单抗于年9月获美国FDA批准上市，上市时间仅落后不到4年时间；吡咯替尼于年8月获批上市，同靶点药物来那替尼于年7月获得美国FDA批准上市，仅落后约1年时间。目前公司临床早期管线中的产品与全球同靶点药物研发进度基本同步，体现出公司fast-follow的研发策略效率逐步提升，与全球医药巨头在产品布局方面的差距逐步缩小。

2、深耕肿瘤免疫治疗，全方面布局各类靶点

2.1、卡瑞利珠单抗快速放量，SHR-有望锦上添花

2.1.1、PD-1/L1单抗适用症不断增加，逐步向辅助治疗和新辅助治疗拓展，联合用药成为趋势

肿瘤免疫（I-O，Immuno-Oncology）可通过提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤的生长，成为继手术、化疗、放疗和靶向药之后一项全新的肿瘤疗法。

PD-1是在活化B和T淋巴细胞以及骨髓细胞上表达的抑制剂受体，其配体为PD-L1/L2。PD-1与其配体相结合，可以介导免疫反应的抑制信号，与肿瘤免疫抑制以及免疫逃逸的机理密切相关。

在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。肿瘤细胞通过其表达的PD-L1/L2配体联接到T细胞的PD-1受体上。当PD-L1/L2配体与PD-1联接以后，介导免疫反应的抑制信号，T细胞的免疫功能被抑制，不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。抗PD-1单抗的可以与T细胞表面的PD-1结合，抗PD-L1单抗可以与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，通过阻断PD-1与配体PD-L1/L2的结合，消除PD-1信号通路的免疫抑制，恢复T细胞发现和攻击肿瘤细胞的免疫功能。

目前FDA已经批准6种PD-1/PD-L1单抗上市，其中帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和Cemiplimab-rwlc为PD-1单抗，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿维努单抗为PD-L1单抗，PD-1/PD-L1单抗已经获批用于十余个适应症的治疗，疗法包括单药、单药+化疗、单药+靶向药等多种联合用药方案。

据统计，截至年9月，全球共有项涉及PD-1/PD-L1单抗的临床试验在进行之中，与年相比增加项。其中帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和度伐利尤单抗分别有项、项和项试验，占比分别为29%、27%和11%。

有76%的临床试验为PD-1/PD-L1单抗与其他肿瘤疗法联合治疗，包括与其他肿瘤免疫疗法、靶向药、化疗或放射疗法等联用，最常见的为化疗（项新试验）、CTLA-4抗体（项新试验）、靶向VEGF药物（项新试验）。目前共有涉及个靶点的药物在于PD-1/L1单抗进行联合用药临床试验，与年相比增加个。

联合用药治疗正在成为PD-1/PD-L1单抗的重要临床研究策略。主要联合治疗方案包括PD-1/PD-L1+免疫疗法（CTLA4、LAG3、OX40)、PD-1/PD-L1+化疗、PD-1/PD-L1+大分子/小分子靶向药（EGFR、PARP、BTK、VEGFRs)。

联合治疗正在成为PD-1/PD-L1适应症拓展的重要治疗方案，各家企业均根据自身的现有产品、研发管线的现状在疗法、适应症方面采用了差异化竞争的策略，拥有丰富产品管线组合的企业将在PD-1/L1的市场竞争中占据较大优势。

默沙东在年与阿斯利康达成一项战略合作协议，共同开发奥拉帕利（PARP抑制剂），并进行商业化推广。年7月，默沙东与日本卫材制药达成一项全球联合开发和商业化战略合作协议，两家企业将共同开发联合开发仑伐替尼（VEGFR等多靶点小分子药物）并将其商业化，包括单一疗法和与帕博利珠单抗联合使用。目前帕博利珠单抗+仑伐替尼用于治疗子宫内膜癌已经获得FDA加速批准，治疗肝细胞癌已经获得FDA“突破性疗法”认定。与单药治疗相比，联合疗法显示出更好的临床效果，例如帕博利珠单抗单一疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）和肝细肺癌中的总缓解率分别为18%及17%，而帕博利珠单抗+仑伐替尼的联合疗法则分别为33.3%及44.8%。此外，帕博利珠单抗加Inlyta(axitinib，阿西替尼)于年4月和年9月，分别被FDA及欧洲委员会批准用于晚期肾癌患者的一线治疗。

罗氏在肿瘤治疗拥有多款药物，如曲妥珠单抗、T-DM1、贝伐珠单抗等，在该领域具有深厚积淀，因此与阿替利珠单抗开展了多项联合用药临床试验，差异化竞争策略取得了良好的成效。FDA已经批准阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗一线治疗无EGFR或ALK突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌、阿替利珠单抗+Abraxane一线治疗三阴乳腺癌以及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌。

辅助治疗（adjuvant）指在肿瘤手术后进行的治疗，目的是减少亚临床病灶，防止肿瘤复发和转移。新辅助治疗（neoadjuvant）是指在手术或放疗前所进行的疗法，目的是降低肿瘤分期，以利于后续的治疗。目前PD-1/PD-L1单抗获批的适应症主要用于转移性/复发性等晚期肿瘤的治疗之中，无法覆盖处于早期肿瘤患者，而除肺癌等少数肿瘤以外，多数肿瘤的早期患者占比较大。目前纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已经获批用于黑色素瘤的辅助治疗。以帕博利珠单抗为例，目前有超过项临床研究正在进行之中，其中就有超过个辅助治疗/新辅助治疗和早期临床阶段的临床研究。

目前默沙东的帕博利珠单抗正在广泛的开展辅助治疗/新辅助治疗的临床研究，其中III期黑色素瘤的辅助治疗已经于获批，三阴乳腺癌、ER+/HER2-乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌/食管癌等、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌等多个病种的临床研究正在推进之中。以非小细胞肺癌的治疗为例，PD-1/L1单抗在CSCO肺癌指南中主要是被推荐用于IV期无基因驱动型NSCLC患者各线治疗，尚无法覆盖III期及II期以前的患者。未来随着PD-1/L1单抗在肿瘤辅助治疗/新辅助治疗中的疗效逐步得到证实，PD-1/L1单抗有望成为肿瘤治疗的基础疗法，扩大适用人群，同时用药时间也将得到延长，销售峰值仍有望提升。

2.1.2、卡瑞利珠单抗在大适应症获批和临床研究进度领先，竞争优势明显

帕博利珠单抗（Keytruda）的销售额在已上市的PD-1/PD-L1单抗中处于领先地位，目前单季度销售额已达37亿美元且仍环比仍处在持续增长之中。EvaluetePharma预测，到年帕博利珠单抗的销售额有望亿美元，-年复合增速为15.4%。

纳武利尤(Opdivo)单抗虽然不是首个被FDA批准上市的PD-1单抗，但其凭借着-年间获批的多个适应症在销售额上迅速实现了对Keytruda的反超。但在肺癌、肝癌等患者数量较大的癌肿适应症拓展上，纳武利尤单抗进展并不顺利。年8月，BMS宣布纳武利尤单抗一线单药治疗晚期NSCLC（PD-L15%）的临床III期研究（CheckMate-）未能到达显著改善无进展生存期（PFS）的主要终点，试验宣告失败，而帕博利珠单抗（Keytruda）随后在肺癌领域接连获批多个一线疗法，实现了对Opdivo销售额的超越。EvaluetePharma预测，到年纳武利尤单抗的销售额有望亿美元，-年复合增速仅为6.3%。

虽然PD-1/PD-L1单抗已经有多个适应症获批，但其销售额仍主要来自于少数适应症。BMS披露的数据显示，年纳武利尤单抗在美国的销售额有29%来自黑色素瘤、26%来自肾癌、20%来自非小细胞肺癌、25%为其他适应症。默沙东在年披露，帕博利珠单抗在美国市场的销售收入有65%来源于肺癌，10%为黑色素瘤，5%为头颈癌，5%为膀胱癌，5%为MSI-H，10%为其他适应症。由此也可以看出，大适应症获批与否对于PD-1/PD-L1销售额起到决定性作用。

截至目前已经有6种PD-1单抗和2种PD-L1单抗在国内获批上市，其中帕博利珠单抗获批适应症数量最多，为5个，公司的卡瑞利珠单抗获批4个适应症，数量仅次于帕博利珠单抗，是国产PD-1单抗中获批适应症数量最多的产品。

公司的卡瑞利珠单抗于年5月以治疗难治性霍奇金淋巴瘤获批上市，随后销售额快速增长，年卡瑞利珠单抗用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗；联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗3个新适应症相继获批，目前获批适应症数量为4个，仅次于帕博利珠单抗。

嘉和生物招股书中的数据显示，目前国内有29种以上PD-1/PD-L1单抗处于临床试验阶段，包括14种PD-1单抗及15种PD-L1单抗。梳理国内PD-1/PD-L1单抗临床试验进展后可以看出，国内外头部企业在临床试验数量、临床试验进度等方面均处于领先地位。

2.1.3、公司PD-1/L1单抗销售峰值有望超百亿

我们根据PD-1/L1单抗适应症获批、临床研究进展和中国肿瘤流行病学数据对国内PD-1/L1单抗适用患者数量进行了测算，预计我国每年约有57.62-87.17万名肿瘤患者适用于PD-1/L1治疗，其中肺癌、肝癌、食道癌和胃癌4大适应症患者占比合计超过75%，PD-1/L1单抗在上述适应症中的临床研究结果、进度等将对其市场份额起到决定性作用。

目前国内共有6中PD-1单抗和2种PD-L1单抗上市，从定价来看国产药物的价格普遍低于进口药物。信达生物的信迪利单抗已于年11月通过谈判进入医保目录，价格降幅超过60%，年费用为10.23万元，适应症为至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的患者。我们认为未来PD-1/L1单抗若纳入医保，医保支付价仍然有下降空间，主要由于：1）不同PD-1/L1单抗适应症有重合，存在一定竞争关系；2）肺癌、肝癌等适应症患者数量远高于经典型霍奇金淋巴瘤，相关适应症若要被纳入医保，预计要接受更低的价格。假设国产PD-1/L1单抗纳入医保后支付价为8万元/年。

从已披露的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗临床试验数据来看，帕博利珠单抗多数适应症mPFS(中位无进展生存期)在5-16个月之间，其中销售占比最大的肺癌适应症4组临床mPFS分别为8.8、6.4、7.1和5.2个月，纳武利尤单抗多数适应症mPFS(中位无进展生存期)在2-11个月之间，其中销售占比较大的非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾癌mPFS为5-11个月之间。我们认为随着临床研究的推进，PD-1/L1单抗将逐步增加一线治疗、辅助/新辅助治疗适应症，平均用药时间将得到延长。

根据IQVIA的研究，自年6月纳武利尤单抗作为首个在国内获批的PD-1单抗上市后，国内PD-1/LI单抗市场规模快速扩张。年国内PD-1/PD-L1单抗市场规模为9.5亿元；年末和年，君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗和恒瑞医药的卡瑞利珠单抗3个国产PD-1单抗相继获批上市，同时纳武利尤单抗和帕博利珠单抗继续保持放量态势，年我国PD-1/PD-L1单抗市场规模达到58.8亿元，同比增长%。年1季度受疫情影响，PD-1/PD-L1单抗市场规模环比下滑4%，但随着2季度国内疫情得到控制，医院诊疗恢复正常，PD-1/PD-L1单抗销售迅速恢复，2季度环比增长36%。卡瑞利珠单抗虽然上市时间晚于纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗，但销售额呈现出快速增长态势，市场份额迅速扩大。

我们认为公司在国内PD-1/PD-L1单抗的竞争中具有较大优势，主要体现在：1)公司大适应症临床试验/申报进度领先，如晚期非鳞状NSCLC已经获批，仅落后于帕博利珠单抗，用于治疗既往接受过一线标准化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌/晚期肝细胞癌也已经获批，进度也大大领先于其他产品；2）公司在肿瘤领域的现有产品丰富，研发管线积累深厚，例如多西他赛（已上市）、奥沙利铂（已上市）、卡培他滨（已上市）、阿帕替尼（VEGFR等多靶点，已上市）、氟唑帕利（PARP抑制剂，申报生产）、白蛋白紫杉醇（已上市）等，均可以探索与PD-1/PD-LI单抗联合用药，提供多种临床方案；3)公司还拥有PD-L1单抗SHR-，已进入临床III期，未来可以与卡瑞利珠单抗形成互补，实现适应症更广范围的覆盖；4）公司销售团队实力强劲，截至年末公司销售人员已经超过人，远高于国内/外竞争对手，可以实现对国内各线城市/医院的广泛覆盖。

我们假设未来公司的PD-1/LI单抗（包括卡瑞利珠单抗和SHR）医保支付价为8万元/年，平均用药时间为9个月，保守预测市占率为25%，则销售峰值有望达到86.43-.76亿元，平均值约为亿元。未来若PD-1/L1单抗医保支付价继续下降，我们认渗透率的提升和适应症的增加有望抵消价格下降的不利影响，对销售峰值影响有限。

2.2、积极布局全新靶点，巩固肿瘤免疫治疗龙头地位

除PD-1/L1外，近年来针对其他肿瘤免疫治疗靶点如LAG-3、TIM-3、CD47、TGF-β和OX40等的药物研发也逐步成为热点。公司除了在PD-1/L1布局领先之外，在多个肿瘤免疫治疗新靶点中的布局也正在快速推进之中。

德国默克的M是目前全球范围内进展最快的PD-L1/TGF-β双抗，其结构包括了PD-L1单抗avelumab的C端和TGFβtypeIIreceptor（TGFR-2）胞外区，其PD-L1单抗部分可以阻止T细胞的PD-1和肿瘤细胞PD-1L1之间的相互作用，而TGF-βtrap部分作为受体可以结合TGFβ避免其激活下游信号通路。

TGF-β（转化生长因子β）主要用于维持免疫系统的自身耐受性，但TGF-β在肿瘤微环境中有促进肿瘤免疫逃避和肿瘤进展的作用，因此通过阻断TGF-β信号通路就有可能成为肿瘤治疗的新路径，PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白可同时阻断PD1-PDL1和TGFR2-TGFβ信号通路，解除免疫抑制，理论上疗效优于PD-1/L1单抗。

M在临床研究也展示出了较好的疗效，德国默克在年ESMO上披露了M二线治疗非小细胞肺癌/胆管癌的临床数据。在二线治疗非小细胞肺癌3年随访研究表明，ORR为23.8%，67.7%的患者疗效持续超过1年，其中mg高剂量组受益更为明显。该临床研究中患者总体中位生存期为13.6个月，mg高剂量组总体中位生存期为17.1个月，高于平均值，与PD-L1表达阴性者相比，PD-L1表达阳性（≥1%）的群体获益更显著，而PD-L1高表达（≥80%）患者的获益可能更加明显，体现为中位生存期依次增加。

目前M有多项临床研究正在进展之中，其中最引人瞩目的是与帕博利珠单抗头对头，一线治疗PD-L1高表达非小细胞肺癌的临床研究。该临床研究若取得正面结果，将大大提升其在肿瘤免疫治疗领域的地位。

M在国内也同步开展了多项临床研究，进展迅速，非小细胞肺癌、胆管癌适应症均已经进入临床III期研究。公司的SHR-1是进展最快的国产PD-L1/TGF-β双抗，非小细胞肺癌适应症已经进入临床II期研究，鼻咽癌适应症已经进入临床I期研究，SHR-1联合苹果酸法米替尼治疗晚期恶性实体肿瘤患者的开放性、多中心I/II期临床研究，联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇一线治疗晚期/转移性胰腺癌的Ib/II期临床研究均已经获得药物临床试验批准通知书。年11月公司公告，将SHR-1有偿许可给韩国东亚药业，东亚药业将获得其在韩国的独家临床开发、生产和市场销售的权利，标志着公司创新药国际化取得又一重要突破。

CD47是一种广泛表达于多种细胞表面的跨膜糖蛋白，对免疫系统有重要调节作用，因此CD47成为了继PD-1/PD-L1之后又一热门的肿瘤免疫治疗靶点，有望开发出新一代免疫检查点抑制剂。CD47为癌细胞上过度表达的免疫调节分子，大多数肿瘤细胞都会过度表达CD47，如急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍金性淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤(MM)、膀胱癌和其他实体瘤。

当CD47与巨噬细胞上的SIRP-alpha受体结合时，它发出“不要吃我”的信号，从而抑制巨噬细胞的破坏；此外还能够阻断巨噬细胞通过内源性的“吃我”信号(如钙蛋白酶)和表面表达抗原的抗体识别癌细胞。因此CD47单抗可以通过阻断癌症细胞的CD47信号，巨噬细胞就能够在吞噬癌细胞的过程中会产生肿瘤特异性抗原，激活T细胞对抗癌症，并产生长期的抗肿瘤免疫作用。除了单药疗法外，CD47单抗与其他单抗、PD-1/L1单抗和小分子靶向药的联用也在拓展之中。

目前全球进展最快的CD47单抗为FortySeven公司(现已经被吉利得科学收购)的Magrolimab，Magrolimab+Azacitidine在治疗骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）的1b期试验结果显示，在MDS患者亚组中，患者的总缓解率（ORR）达到92%，其中50%的患者达到完全缓解（CR），在AML患者亚组中，患者的ORR达到64%，其中41%的患者达到CR，显著优于Azacitidine单药。Magrolimab+利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤Magrolimab+西妥昔单抗治疗结直肠癌、Magrolimab+Avelumab/Atezolizumab治疗卵巢癌/膀胱癌的临床研究也进入不同临床阶段，CD47单抗未来在实体瘤治疗领域的应用值得期待。恒瑞医药的SHR已经开始临床I期研究，是国内进展最快的CD47单抗之一。

3、阿帕替尼仍有增长空间，吡咯替尼纳入医保后快速放量，氟唑帕利前景广阔

3.1、阿帕替尼：开展多个联合用药临床研究，销售峰值仍有上升空间

阿帕替尼是首个获批用于治疗胃癌的小分子VEGFR2（血管内皮细胞生长因子受体2）抑制剂，能够通过高度选择性竞争细胞内VEGFR2的ATP结合，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成。阿帕替尼于年获批上市，适应症为既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。

竞品雷莫芦单抗mOS为5.2个月，较安慰剂组延长1.4个月；mPFS为2.1个月，较安慰剂组延长0.8个月。阿帕替尼的III期临床试验结果显示其mOS为6.5个月，较安慰剂组延长1.8个月；mPFS为2.6个月，较安慰剂组延长0.8个月。阿帕替尼在延长患者总生存期上效果更显著。

年阿帕替尼通过谈判纳入全国医保目录，降价约36%，公司公告年阿帕替尼销量同比增长68%，销售额约17亿元。年阿帕替尼以降价12.6%成功续约，医保支付标准为元（mg/片）、.86元（mg/片）和.63元（mg/片），阿帕替尼用量为mg/日，则日费用为.26元（.63元*2）。

我国每年新发胃癌患者67.19万人，其中约60-80%患者在初诊时已经进展到晚期（III期、IV期）。假设晚期胃癌患者占比为70%，阿帕替尼渗透率为20%，则阿帕替尼胃癌适应症销售峰值为25.33亿元（67.19万人*70%*20%*.26元/日*78天，阿帕替尼需连续服用直至疾病进展或不可耐受，mPFS为2.6个月，即78天）。

年2月14日公司公告，甲磺酸阿帕替尼片针对既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者的III期临床试验的注册申请已获国家药品监督管理局受理。

该临床研究结果在年ASCO大会上披露，共纳入例既往接受过至少一线系统治疗（包括索拉非尼和奥沙利铂为基础的化学疗法）后失败或不可耐受的晚期HCC患者，患者被随机分配（2：1）接受阿帕替尼口服mg每日一次或安慰剂，主要终点是总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等指标。临床结果表明，阿帕替尼组的中位OS为8.7个月[95％可信区间（CI）为7.5~9.8]，显著长于安慰剂组的6.8个月（95％CI为5.7~9.1）；与安慰剂组相比，阿帕替尼组的中位无进展生存期（mPFS）也明显延长[4.5个月（95％CI为3.9~4.7）VS1.9个月（95％CI为1.9~2.0）]；阿帕替尼的客观缓解率为10.7％（95％CI为7.2~15.1），而安慰剂为1.5％（95％CI为0.2~5.4），显示出阿帕替尼在二线治疗晚期肝细胞癌中具有较好的疗效。目前获批用于二线治疗肝细胞癌的药物主要包括瑞格菲尼、卡博替尼等，与已获批用于二线治疗肝细胞癌的药物相比，阿帕替尼仍具有较强的竞争优势。

阿帕替尼一线治疗肝细胞癌临床数据曾在年ASCO大会上进行披露，mg组中位进展时间为4.2个月，毫克组中位进展时间为3.3个月。两组的中位总生存期分别为9.7个月和9.8个月。mg组DCR为48.57％，毫克组DCR为37.25％。而索拉菲尼一线治疗肝细胞癌中位生存期为10.7个月，与安慰剂组相比提高2.8个月。我们认为阿帕替尼在肝癌一线治疗中也具有较大潜力。

多个PD1/LI单抗（如帕博利珠单抗+仑伐替尼、阿替利珠+贝伐珠单抗）在积极探索一线治疗肝细胞癌并取得了积极成效，显示出PD-1/L1单抗+抗血管生成靶向药物在肝细胞癌领域潜力巨大。目前阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗肝细胞癌的国际多中心III期临床试验在美国、欧洲和中国同步开展。FDA同意即将开展的Ⅲ期临床试验并在无进展生存期期中分析结果达到预设的统计学标准时提前申报生产，这意味着本次申请如果最终通过，将获得加速审评资格。

在年10月份发表的临床肿瘤学杂志（CCR）中的一项卡瑞利珠联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌、胃及胃食管结合部腺癌的Ib期研究中，SHR-联合阿帕替尼mg/d治疗晚期肝细胞癌的客观缓解率（ORR）高达50%，6周的疾病控制率达到93%，中位的无疾病进展生存期达到7.2月，疗效显著优于目前的标准治疗，且安全性良好、可控。

公司于年ESMO大会上披露了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌临床II期研究数据。该项研究入组例晚期肝细胞癌患者，其中一线治疗组70例，二线治疗组例。在有效性方面，卡瑞利珠单抗一线治疗组的ORR高达46%，TTR仅1.9个月，1年OS率高达75%，中位OS达20.3个月，而二线治疗组的中位OS虽未达到，但预计将超过20个月。综合来看，我们认为阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗肝细胞癌优势明显，有望成为治疗肝细胞癌的一线疗法。在CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（版）中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼已经作为一线疗法推荐（III级推荐）。

公司充分发挥创新药管线丰富的优势，积极开展阿帕替尼与卡瑞利珠单抗、氟唑帕利等联合用药，适应症包括三阴乳腺癌、胃癌和卵巢癌等多种肿瘤，若相关临床研究取得积极成果，阿帕替尼销售峰值还有上升空间。

3.2、吡咯替尼：临床数据优异，纳入医保后步入放量期

吡咯替尼是EGFR家族（EGFR、HER2、HER4）的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，通过与细胞内EGFR家族激酶区的ATP结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内HER2的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。

年6月公司在ASCO大会上披露了吡咯替尼PHENIX临床研究结果，吡咯替尼+卡培他滨组患者（n=）的中位PFS相比安慰剂+卡培他滨组（n=94）显著延长（11.1vs4.1个月），ORR显著提高（68.6%vs16.0%）。与治疗相关的≥3级不良事件最常见(≥5%)为腹泻(30.8%vs12.8%)和手足综合征(15.7%vs5.3%)。年公司在ASCO大会上进一步披露了吡咯替尼PHOEBE临床研究（吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨用于HER2+转移性乳腺癌）的结果，该项研究纳入了既往使用过曲妥珠单抗和紫杉类药物的转移性乳腺癌患者共计例。吡咯替尼组中位PFS为12.5个月，拉帕替尼组中位PFS为6.8个月，客观缓解率（ORR，67.2%vs.51.5%）、临床获益率（CBR，73.1%vs.59.1%）、中位缓解时间（DoR，11.1个月vs.7.0个月）等指标均显著改善。年版CSCO乳腺癌指南中，吡咯替尼+卡培他滨被推荐用于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗。

对于能够接受手术的HER2+乳腺癌患者，含曲妥珠单抗的治疗方案是新辅助治疗（手术前治疗）和术后辅助治疗的标准一线疗法。对于晚期及复发的HER2+乳腺癌患者若既往未接受过曲妥珠单抗治疗，曲妥珠单抗+化疗仍是一线疗法；对于曾接受过曲妥珠单抗治疗的晚期患者，也可以在新辅助治疗有效或辅助治疗结束一年以后复发的前提下再次接受曲妥珠单抗治疗，对于在辅助治疗期间或辅助治疗结束后12个月内复发的患者选择二线治疗方案。

目前吡咯替尼还有多项临床研究正在进行之中，包括手术前治疗早期或局部晚期HER2阳性初治乳腺癌（新辅助治疗）、一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌和曲妥珠单抗辅助治疗后的HER2阳性乳腺癌（序贯治疗）。若相应临床试验能够取得正面结果，吡咯替尼所覆盖患者群体将从晚期/转移性HER2+乳腺癌扩大到全部HER2+乳腺癌患者并进入一线疗法，成为乳腺癌治疗全流程用药。除了乳腺癌外，吡咯替尼也在积极探索如HER2+非小细胞肺癌等新病种，针对HER2+实体瘤的临床I期研究已经在美国开始。

吡咯替尼于年通过谈判纳入了全国医保目录，医保支付价为mg×28/瓶：.6元；80mg×14/瓶：4元，与谈判前相比下降约60%，年费用为9.5万元左右。进入医保患者经济负担大幅降低，年起吡咯替尼销售量和销售额迅速提升。

目前我国每年新发乳腺癌患者数量为27.2万，其中HER2+患者比例约为25%，数量6.8万人，我们测算每年新发乳腺癌患者中可接受治疗的晚期HER2+乳腺癌患者数量为3.32万人，按每位患者治疗费用10万元/年，患者数量保守按照3.32万人计算，市场空间可达33.2亿元，我们认为吡咯替尼凭借优异的临床疗效有望取得较高的市场份额，若未来乳腺癌新辅助治疗、乳腺癌序贯治疗和非小细胞肺癌等新适应获批，吡咯替尼销售峰值仍有提升空间。

3.3、氟唑帕利：复发性卵巢癌适应症申报生产，联合用药临床研究值得期待

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)是一种多功能核蛋白，能够识别损伤断裂的DNA链，参与DNA复制和转录过程。PARP通过催化NAD裂解为二磷酸腺苷核糖和尼克酰胺，形成聚腺苷酸二磷酸核糖聚合物（PAR)，并通过电荷作用引导DNA修复酶与缺口接触，完成修复过程。

PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落，导致DNA的复制无法正常进行，此时细胞通常会激发称为同源重复修复(HomologousRe

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