获得性因子缺陷两个病例报告及文献复习

★冲锋献阵★

背景

凝血因子Ⅷ（FⅧ）是凝血级联反应中的重要蛋白质。在肝脏中产生，通常在循环中与血管性血友病因子（VWF）结合，以稳定FⅧ。当被凝血酶激活时，FⅧ与因子Ⅸ结合形成一个激活因子X的“酶复合物”。缺乏FⅧ的患者即患有血友病A，多数为先天性，但个体也可通过自身免疫过程罹患获得血友病A，比如抑制物抗体耗尽FⅧ，这可能导致严重的、自发的、危及生命的出血。在涉及抑制物的各种获得性凝血因子缺陷中，FⅧ缺乏最为普遍。然而，这种病症仍然非常罕见，因此，几十年来对它的了解仍然非常有限。

病案1

一位87岁患有轻度贫血和2型糖尿病的女性在家摔倒后入院。急诊医生发现她的右脸颊有弥漫性瘀斑。血红蛋白为7.4mg/dL，急性肾损伤，横纹肌溶解症。APTT＞秒，纠正实验不纠正，可能存在抑制物。PT和INR正常。FⅧ活性小于1%，抑制物浓度为27.6BU。在住院期间，出现了黑粪和阴道出血，血红蛋白下降到5.7mg/dL。食管胃十二指肠镜检显示十二指肠溃疡，用肾上腺素注射并手术治疗。总计该患接受了7个单位的红细胞和3单位新鲜冷冻血浆。其它的实验室阳性检查结果包括狼疮抗凝物、抗核抗体（ANA）在1:，和抗SSA抗体。红细胞沉降率为mm/h，C反应蛋白为25.26mg/dL。最初不能排除再生障碍性贫血，研究小组还检查了细小病毒的血清学并发现IgM和IgG抗体阳性。两周后复查，微小病毒IgM抗体水平正常，IgG抗体水平升高。患者的CK最高达到U/L，肌红蛋白峰值达到ng/ml。由于她的双侧手臂疼痛和肿胀，我们对患者的手臂进行了CT检查，显示前臂两侧肌肉群水肿和炎症。另外，CT还显示第三间隙累及两侧的皮下软组织与肌炎一致。虽然患者的双侧动脉检查（arterialduplexstudy）血栓都是阴性的，静脉双相（thevenousduplex）对于头静脉和右上肢深静脉血栓形成的臂静脉和桡静脉浅表静脉血栓形成有重要意义。下腔静脉放置了导管，由于有出血风险，所以未进行抗凝。静脉注射类固醇后，水肿、疼痛和CK明显改善。由于上肢广泛水肿，发展为双侧正中神经和尺神经的压缩性神经病，经肌电图和神经传导研究证实，导致手部功能障碍。

最初患者被怀疑患有干燥症和关节痛等其他症状，因抗SSA抗体阳性而服用了肖格伦（Sjogren），后来风湿病专家最终确诊为未分化的结缔组织疾病，开始服用羟基氯喹。由于其早期的阴道出血，做子宫内膜活检排除了恶性肿瘤。经过几个月的泼尼松治疗后，症状逐渐缓解，3个月后复查，她的FⅧ水平恢复到%。

病例2

一位59岁的痛风女性患者，使用含有紫堇菜、丹参和大头白术等外用药物治疗脱发一年后，上肢擦伤并出现左小腿大血肿。初筛实验APTT延长，FⅧ活性仅为3％，纠正实验未纠正，狼疮抗凝物阴性。结合临床症状和实验室检查结果(Hb为11.7mg/dL，APTT为66.7s)，被收住院。风湿病的实验室检查为阴性。怀疑AHA，用1毫克/公斤的高剂量甲基强的松龙(methylprednisolone)和一个剂量的去氨加压素(desmopressin)治疗。随后接受了两剂重组FⅧ，并用强的松(prednisone)逐渐好转出院。虽然患者小腿血肿消退了，但一个月后左大腿又出现血肿，为此，再次接受重组FⅧ治疗。随后瘀斑加重，再次入院，这次接受为期3天的静脉注射免疫球蛋白（IVIG），同时泼尼松剂量也增加了。血肿改善了，强的松也用量也逐渐减少了。后来检测出22.4BU的抑制物。一个月后，她的腿部血肿复发并且口腔出血。她再次接受了第二疗程的IVIG，同时强的松剂量也增加了。经过治疗，虽然她的血肿有所改善，但发展成网状青斑，这在当时被认为是潜在的、未确诊的结缔组织疾病的症状。患者腿部血肿直到进行了第三个疗程的静脉注射IVIG才得到改善。然而，又一个月后，她的右腿又出现了一个大的血肿，并开了第四疗程的IVIG。在整个事件过程中，FⅧ水平没有改善，APTT也未曾正常过。因此，尝试使用利妥昔单抗，但似乎没有效果，因此又进行了另一轮利妥昔单抗治疗。此时，强的松逐渐减量。在第二个利妥昔单抗疗程中，右胸骨上出现带状疱疹，用伐昔洛韦(valacyclovir)有效。截止到目前，患者FⅧ活性仍然为8%，但没有出血，并停药。

病理生理学、流行病学和危险因素的讨论

获得性FⅧ缺乏症是由多克隆IgG抗体介导的自身免疫性疾病，其中一些抗体具有蛋白水解性质，能够将FⅧ水解成较小的片段。这种紊乱是由适应性免疫系统产生的，其中FⅧ抗原被抗原递呈细胞包封，最终刺激B细胞产生FⅧ特异性抗体。值得注意的是，正常、健康的个体具有针对FⅧ的内源性抗体，包括调节性T细胞形式的免疫耐受机制，使这些抗体处于封闭状态。当这种免疫耐受机制崩溃时，会出现自身免疫性疾病。大约三分之一的先天血友病A患者在使用FⅧ替代治疗时产生抑制性抗体，但是这种抑制性抗体在没有先天血友病的人中很少出现，据报道，在英国的两项研究中，其发病率为百万分之1.48或1.34/百万每年。按年龄来看呈现双峰状态:很大一部分疾病出现在产后，而大多数疾病的发病出现在50岁以上的患者中。与许多疾病一样，年龄预示着更差的预后。男性和女性没有明显的不同。这种病症多发生在产后、结缔组织疾病患者、肿瘤伴随综合征以及使用某些药物如青霉素、磺胺类和苯妥英之后。据报道，极少数病例发生在创伤甚至是小手术后，似乎有一定的关联。不过，大约一半的病例中，没发现病因。一些草药已明确与自身免疫有关，但未见AHA和草药之间有关联的相关报道。一些草药可能增加出血，第二个病人使用的丹参就可以通过几种机制干扰止血，其中就有类似抗凝血酶Ⅲ的作用。然而，这个病人使用过的紫堇和大白术还不明确与自身免疫或出血是否有关。

迄今为止尚无研究报告获得性FⅧ抑制物在不同种族群体中的发病率。一项针对中国六个血友病中心、包括名先天性血友病患者的研究表明，中国获得性抑制物的血友病的患病率低于其他民族报告的患病率，仅为3.9％，而非华人该病患病率为5-7％。迄今为止，有关中国人群中观察AHA的最大的回顾性研究，发现其风险因素和临床表现与非华人群中研究的患者相似，这其中包括18年来在中国单一中心对49名患者的研究。同样，一项对65名台湾AHA患者的回顾性研究也未发现不同的相关危险因素。泰国大学医学中心数据库对名患者进行的另一项系统评价表明，亚洲患者的年龄可能更年轻。AHA与结缔组织疾病密切相关，最常见于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，还有少量与干燥综合征相关的病例报告。另外，这种疾病虽然与肌炎有相关性，但并不密切。迄今为止，未发现细小病毒B19与获得性FⅧ抑制物之间有联系。偶有报道细小病毒B19感染引起成人肌炎，但在一个病例系列中，肌炎和细小病毒感染患者的肌肉活检没有显示B19DNA的存在，表明细小病毒不直接引起肌炎。不过，仍有可能存在间接的免疫学机制，因为细小病毒感染可能会诱发一些自身免疫性疾病，最被大家所熟知的是类风湿性关节炎和全身性狼疮红斑病。细小病毒感染还与抗磷脂综合征、成人发病Still病、皮肌炎、干燥综合征、硬皮病、颞动脉炎、过敏性紫癜、多血管炎肉芽肿病、川崎病和结节性多动脉炎有关。由于病毒和人抗原的表位相似性，所以这种自身免疫可能通过自身抗体的作用而发生。

临床表现、诊断及预后

血友病A患者常出现异常或自发、意外出血。与关节出血为特点的先天性血友病不同，AHA患者通常表现为大的瘀斑、软组织或皮下出血，甚至危及生命或截肢。肌肉、胃肠道、阴道和关节出血频发，通常会表现多部位同时出血。

目前还不清楚AHA同时发生深静脉血栓形成的概率，但目前认为是极为罕见。有几例获得性血友病A和B患者同时发生的深静脉血栓形成。提出解释两者矛盾发生的一种机制是，外源性凝血途径的组织因子VIIa复合物，通常通过因子XI和因子Ⅷ依赖性途径激活因子X，可以足够的量激活因子X直接导致形成凝块。AHA常与广泛的血管损伤相关，因此产生大量组织因子。在一般的血友病患者中，最常见的血栓形成原因是给予血栓形成旁路试剂活化的凝血酶原浓缩复合物（aPCC）和重组因子VIIa（rVIIa），但发生DVT的患者却并没有接受这些物质。

当患者APTT延长时，应怀疑AHA。随后，应进行纠正实验来判断是否存在抑制性抗体。如果APTT延长仅仅是由于因子不足，那么APTT应该在混合后校正。如果存在FⅧ抑制物，APTT即使混合后也会保持延长。患者血浆与正常血浆孵育的同时测量FⅧ活性时可获得抑制剂的Bethesda滴度单位（BU）。除了出血外，死亡的最大原因实际上来自败血症，当试图通过免疫抑制疗法消除抑制剂时可能会出现败血症。

管理策略

AHA治疗的两个目标是

1）控制活动性出血；

2）清除抑制物；

控制出血的方法是控制出血和使用旁路剂，鉴于传统的局部止血控制方法常常是不够的，并且不能防止复发，因此两者都应同时采用。对于非严重出血，使用去氨加压素是一种选择，这可导致内皮细胞释放存储的FⅧ和VWF因子。尽管目前来看去氨加压素的反应是不可预测的，但是与其他疗法相比，因其医院广泛应用。对于滴度较低（5BU）且严重出血的患者，使用去氨加压素和重组人重组FⅧ可能效果不错。

在抑制剂滴度水平5BU时，用重组因子Ⅷ替代通常是无效的。对于这些严重出血的患者，推荐使用旁路试剂，包括活化的凝血酶原浓缩复合物（aPCC;例如因子Ⅷ抑制物旁路活性[FEIBA]）或重组因子VIIa（rVIIa;例如NovoSeven）。到目前为止，在先天性血友病患者人群中，研究尚未最终证实rVIIa或aPCC是否比其它方法更有效。在迄今为止对获得性血友病患者（来自欧洲获得性血友病登记处，EACH2）的最大纵向、前瞻性观察研究中，aPCC和rVIIa在止血方面表现出相似的疗效（93.0％;P=1）。某些患者可能对一种或另一种方法有更好的反应，但从一种切换到另一种的决定是在密切的临床监测下逐个病例的基础上作出的。通常，需要多个、连续的、交替的两种旁路药物输注来控制出血事件。

猪重组因子Ⅷa（rⅧa）可能比人类衍生的rⅧa更有效，因为抑制物可能不识别它。Hyate:C是一种血浆衍生的猪因子Ⅷa，与过敏反应和短暂性血小板减少症有关，由于担心感染了猪细小病毒受体而于年停用。年，美国食品和药物管理局批准了一种新的重组猪因子Ⅷ（Obizur），与Hyate：C相比，预计具有更高的安全性，同时具有相同的功效。然而，抗人FⅧ抗体与猪rⅧa的交叉反应性仍保持在30-50％左右。

目前的许多研究旨在开发更长半衰期的凝血因子，在给药后其体内疗效会保持更长时间。实现这一点涉及凝血因子与聚乙二醇（PEG化）、人抗体的片段可结晶（Fc）区和重组白蛋白等化合物的结合。虽然这些进展将有助于治疗获得性血友病患者，但对于那些目前需要频繁注射预防性凝血因子的遗传性血友病患者来说，这些进展将具有更大的益处。

其他新的治疗方法完全摒弃了凝血因子替换，并寻找绕过FⅧ缺陷的方法。这些方法包括利用小的抑制性RNA来抑制肝脏产生抗凝血酶Ⅲ，该抗凝血酶Ⅲ可抑制内源性凝血途径中的若干凝血因子，或者可利用结合抑制因子Xa的组织因子途径抑制物的抗体（Concizumab）。最近，日本一项双特异性抗体和FⅧ模拟物Emicizumab（ACE）的试验表明，这种药物可有效阻止具有高抑制剂滴度的遗传性血友病A患者的出血。Emicizumab的作用是将活化因子IX和因子X结合在一起，介导因子X的活化，从而基本上模拟FⅧ的功能。鉴于这种皮下给药的药物具有3周的半衰期和高生物利用度，可每周给药，以减轻了患者频繁治疗的负担。

为了消除这种抑制物，有几种选择是可行的，并且到目前为止，没有任何一种方法具有明显的优越性。由于疾病罕见，很难设计前瞻性随机试验来探索和比较各种治疗方案的疗效。糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗、或这些药物的组合都有一定的效果。迄今为止，对名患者进行的最大纵向前瞻性观察性研究比较了糖皮质激素、糖皮质激素与环磷酰胺和基于利妥昔单抗的方案，发现糖皮质激素与环磷酰胺治疗的完全缓解率最高。然而，在中位天的随访中，三种治疗策略均未对生存率产生显着影响。此外，启动治疗时有较高滴度抑制物和较低FⅧ水平的患者不太可能达到稳定缓解。

尽管类固醇和环磷酰胺的组合似乎赋予嗜中性粒细胞减少的最高风险，但在所有三种治疗途径中都有毒性作用。在免疫力相对低下的老年人群中，这是值得注意的。环磷酰胺在高剂量时也具有致癌性，并具有恶性肿瘤的风险，因此在年轻患者中有时应谨慎使用环磷酰胺。鉴于其相对较低的风险和毒性严重程度以及更容易的给药途径，类固醇通常是优选的一线疗法。

尽管静脉注射免疫球蛋白通常需要多次治疗，对于那些抑制剂效价高的患者其结果往往是令人失望的，但是根除策略还得包括它。环孢素、克拉屈滨、他克莫司、霉酚酸酯和血浆去除术也有成功的案例。

值得注意的是，如果有足够的时间，AHA可能会自行消失。在一项对31名未接受支持性输血和因子Ⅷ浓缩治疗的患者的调查中，11名患者在平均14个月内自发缓解。另一项单一机构研究平均随访了31个月（范围4-个月）16例未接受免疫抑制治疗的AHA患者，其中5例患者自发缓解。然而，尽管有可能自发缓解，但普遍的共识是应尽快开始消除治疗。

结论

获得性因子Ⅷ缺乏症是一种出血性疾病，需要及时诊断和治疗，以避免严重，威胁生命的出血和死亡。尽管几十年来对这种凝血紊乱有所了解，但因其罕见，对其了解甚少。其的罕见性对我们识别和诊断这种疾病的能力以及进行科学试验以发现更好的疗法提出了挑战。然而，在了解这种疾病方面取得了进展，并且随着更多病例报告的积累，我们将能够加强我们的理解并完善我们的治疗策略。

缩写

AHA:获得性血友病A；FⅧ：因子Ⅷ；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；BU：Bethesda单位；aPCC：活化凝血酶原浓缩复合物；rVIIa：重组因子VIIa；rⅧa：重组因子Ⅷa

参考文献：LMo，GCBao.AcquiredfactorⅧdeficiency:twocasereportsandareviewofliterature.ExperimentalHematologyOncology.,6(1):8.

配图：子陌

编辑推送：大树

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