复杂病例高血压伴反复心力衰竭肾衰竭

病历摘要

　　患者女性，14岁。因“间断咯血、血压升高、肾功能异常3个月”入院。

　　患者3个月前劳累后出现咳红色痰，外院诊断“支气管炎”，予抗感染治疗，效果欠佳。后患者逐渐出现眼睑及双下肢水肿，夜间不能平卧，尿量减少，1天后突发意识障碍，查体血压最高/mmHg，血肌酐μmol/L。医院诊断为“急性左心衰竭、恶性高血压、急性肾损伤”，予气管插管呼吸机辅助通气、连续性肾替代治疗（CRRT）、利尿、降压、抗感染等治疗，患者病情好转，逐渐摆脱呼吸机辅助通气及CRRT治疗，血肌酐可降至μmol/L，尿量波动于~1ml/d。但其血压经多种药物治疗（盐酸尼卡地平40mgQ8h、盐酸地尔硫卓片30mgQ8h、盐酸特拉唑嗪片2mgQd）仍控制不佳，最高/mmHg，平时~/~mmHg左右。患者在当地住院期间曾发作三次急性左心衰竭，表现为咯血、尿量减少、血肌酐逐渐升高（μmol/L→μmol/L）。胸片及肺部CT示双肺高密度影；超声心动图检查示左心房扩大，左心室扩大（LVED51mm），室间隔对称性增厚，LVEF60%，心包少量积液。尿常规显示蛋白（-）~（+），红细胞（-）；肾血管彩超检查不排除右侧孤立肾肾动脉狭窄；24h尿香草基杏仁酸（VMA）、尿儿茶酚胺未见异常；肾上腺CT未见明显异常。予强化降压、透析脱水及抗感染后可好转。

　　2个月前患者逐渐出现双下肢紫癜样皮疹，血小板逐渐下降，波动在（40~80）×/L左右，伴贫血，血红蛋白波动在53~77g/L之间，LDH明显升高（~U/L），外周血涂片可见破碎红细胞（＞50%），考虑合并血栓性微血管病（TMA）。Coombs试验（-），ANA、ENA谱阴性，补体水平正常，抗心磷脂抗体IgG、IgM均阴性，考虑患者TMA原因为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）可能性大。于2个月前加用泼尼松50mg/d治疗，予环磷酰胺0.4静点两次，并间断输注血浆治疗。患者贫血、血小板降低、紫癜症状无明显改善，激素逐渐减至30mg/d。为进一步诊治入我院。患者发病以来，精神差，睡眠、食欲可，近2个月来尿量~ml/d，利尿治疗后尿量可达0~0ml/d，大便如常，体重下降2kg。

　　既往史：2年前因腹痛就诊于医院，查腹部B超示左肾缺如，右肾大小正常。此次发病前从未出现头晕、头痛、视物模糊等不适，未测量过血压。平素活动耐量尚可，但较同龄人稍差。否认其他慢性疾病史。

　　家族史：否认家族遗传病史及类似疾病史。

　　入院查体：T36.3℃，P次/分，R18次/分，BP/mmHg（左上肢）、/90mmHg（右上肢）。神志清楚，发育正常，营养差，贫血貌，可平卧。四肢及躯干可见紫癜样皮疹，部分融合成片。双眼睑轻度水肿，睑结膜苍白，巩膜无黄染。未见颈静脉怒张，肝颈静脉反流征（-）。双肺呼吸音低，右侧为著，未闻及明显干、湿啰音及胸膜摩擦音。心尖搏动位于第5肋间左锁骨中线上，心界向左扩大，心率次/分，心律齐，心音有力，P2＜A2，可闻及舒张早期奔马律，肺动脉瓣听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，未闻及心包摩擦音。腹壁韧，无明显压痛、反跳痛，未及包块，肝脾不大，肝、肾区无叩痛，移动性浊音（-），肠鸣音4次/分。双下肢轻度水肿，左侧为著。双侧Babinsiki征（-）。

诊疗经过和分析

　　该患者为青少年女性，临床表现错综复杂，表现为心血管系统、肾、血液系统、皮肤等多器官受累，突出表现为难治性高血压（恶性高血压）、急性心力衰竭、急性肾损伤、血栓性微血管病（TMA）、紫癜样皮疹，如何用一元论解释是本例诊断中的难点。从起病先后顺序上看，患者先出现高血压、心力衰竭及急性肾损伤表现，后出现血栓性微血管病表现，故首先将高血压作为诊断切入点。患者血压升高突出，达到恶性高血压程度。恶性高血压是指以重度高血压（舒张压≥mmHg）合并眼底视网膜水肿和出血渗出（Ⅲ级眼底病变）和（或）双侧视神经盘水肿（Ⅳ级眼底病变）为表现的一种临床综合征。

　　青少年恶性高血压多见于继发性，如肾实质性高血压、肾血管性高血压及内分泌性高血压。

　　1.肾实质性高血压是最常见的继发性高血压病因，在儿童高血压中约占2/3，为第一位病因。本例患者尿常规无明显血尿、蛋白尿等肾实质性疾病表现，不支持。

　　2.肾血管性高血压常见病因包括动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（atheroscleroticrenalarterystenosis，ARAS）、大动脉炎及纤维肌性发育不良（fibromusculardysplasia，FMD）。青少年以后两种疾病更常见。据此，我们在入院后为患者重复肾动脉血管彩超检查，提示右肾动脉中远段血流频谱失常，最大流速0.44m/s，阻力指数（RI）0.42，肾门处肾动脉频谱形态失常，最大流速0.7m/s，RI0.51，考虑狭窄可能性大。考虑患者存在肾动脉狭窄。

　　3.内分泌性高血压常见疾病包括嗜铬细胞瘤、库欣综合征和原发性醛固酮增多症，另外甲状腺功能亢进症亦可合并高血压。本例患者在就诊期间已仔细排查尿VMA、尿儿茶酚胺和肾上腺CT，亦行甲状腺功能检查，均正常。查肾素-血管紧张素-醛固酮水平，提示肾素水平轻度升高[9.86ng/（ml·h），0.13~2.5ng/（ml·h）]，醛固酮水平正常（.41pg/ml，参考值59~pg/ml），不支持原发性醛固酮增多症。肾素水平升高，不能除外肾素瘤可能，但腹部CT未见肾占位性病变，暂不支持。

　　同时，该患者在病程中有突出的血管内溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰竭等典型的血栓性微血管病（TMA）表现。TMA其实是一组临床综合征的统称，凡可损伤微血管内皮的因素均可导致TMA。本例患者的TMA与其他临床表现是否可用一元论解释？我们再以TMA作为切入点分析可能的病因。

　　1.免疫因素常见病因包括系统性红斑狼疮、ANCA相关小血管炎、抗磷脂综合征、硬皮病等自身免疫病。本患者排查了ANA、抗dsDNA抗体、ANCA、抗磷脂抗体等，均未发现阳性结果。故暂不支持此原因。

　　2.遗传因素如血栓性血小板减少性紫癜（TTP）及不典型溶血尿毒症综合征（aHUS）。患者ADAMTS13活性在正常范围，抗ADAMTS13抗体阴性。血清H因子水平正常，抗H因子抗体阴性。血清补体C3水平正常。虽不能除外可能存在其他补体系统调节蛋白突变（如H因子相关蛋白的基因突变等），但患者在外院经积极血浆输注后症状仍无好转，提示此病因可能性较小。

　　3.药物因素患者未使用可导致TMA的高危药物（如环孢素或抗肿瘤药物、抗血小板药物等），不考虑此因素。

　　4.恶性高血压当血压明显升高时，可损伤血管内皮细胞，从而临床表现为TMA，比例可高达44%。在血压控制之后，血小板减少会在数日内改善。本例患者起病时血压明显升高，已达到恶性高血压标准。

　　结合上述分析，我们用图1分析诊断思路。推测患者是由于孤立肾、右肾动脉狭窄导致恶性高血压，进而引起一系列肾和肾外表现。进一步又面临治疗以及肾动脉狭窄病因的问题。予患者盐酸尼卡地平40mgQ8h、卡维地洛25mgQ12h、盐酸地尔硫卓片30mgQ8h降压治疗，监测患者血压水平，波动于~/95~mmHg之间。考虑到患者肾动脉狭窄后肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，经讨论后加用小剂量ARB类药物（氯沙坦钾片25mgQd），并加用苯磺酸氨氯地平片5mgQd强化降压，血压波动于~/90~mmHg左右。但患者在2天后再次发作急性左心衰竭，肺部CT提示肺水肿，BNPpg/ml，Scrμmol/L，血钾7.08mmol/L，予吸氧、降压、CRRT及降钾治疗。

图1.临床初步诊断思路图

　　患者在使用ARB类药物后出现严重心力衰竭、肾损伤加重和严重高钾血症，正是肾动脉狭窄（多为双侧肾动脉狭窄，本例患者为孤立肾动脉狭窄）导致一过性肺水肿，又称为Pickering综合征。虽然患者为孤立肾且肾功能已有部分损害，为对比剂肾病高危人群，但患者具备肾动脉介入治疗可能获益的各项指征：①顽固性高血压，3种降压药物足量仍不能控制血压者；②应用ACEI/ARB类药物后出现急性肾损伤者；③进展性肾功能恶化者；④反复发生肺水肿且不能用心功能不全解释者。基于此，为抢救患者生命，在与患者家属充分沟通，与介入科、心血管内科医生商议，充分水化、碱化的基础上，对患者进行了肾动脉造影检查。术中发现右肾动脉自起始段完全闭塞，远端无对比剂充盈，未见左肾动脉开口（图2A），试行球囊扩张，后成功扩张肾动脉，复查造影可见肾血供恢复（图2B）。

图2.第一次肾动脉造影及介入治疗图像A.肾动脉造影示未见左肾动脉，右肾动脉自起始段完全闭塞，呈鸟嘴状（箭头所指），远端无对比剂充盈。B.球囊扩张肾动脉后右肾血供恢复

　　术后患者血压降至/70mmHg左右，降压药逐渐减量。术后第2天血肌酐由μmol/L降至μmol/L，第5天时降至52μmol/L。血红蛋白升至g/L，血小板升至×/L。术后1周患者下肢紫癜样皮疹完全消退。

　　回顾该病例，患者肾动脉狭窄病因需在大动脉炎和纤维肌性发育不良两者间鉴别。大动脉炎好发于青年女性，主要累及主动脉及其分支，为肉芽肿性炎症，导致血管中层的纤维化和破坏。血管造影可见阶段分布的、均匀的向心性狭窄或闭塞。根据累及血管分为头臂动脉型、胸-腹动脉型、主-肾动脉型、混合型和肺动脉型5种。除血管狭窄或闭塞导致器官缺血症状外，还可有乏力、低热、红细胞沉降率增快等非特异性炎症表现，纤维肌性发育不良（FMD）60%~75%存在肾动脉受累，女性多见，分为内膜纤维组织形成、血管中层纤维组织形成及血管中膜周围纤维组织增生三种。其中第二种占大多数（75%~80%），血管造影表现为肾动脉主干中远段串珠样改变。结合患者肾动脉造影表现为起始段完全闭塞，考虑患者肾动脉狭窄病因为大动脉炎的可能性大。治疗上加用小剂量ACEI、抗血小板药物及中等剂量糖皮质激素[0.5mg/（kg·d）]。

　　对该患者持续随访至4个月时，患者血压从~/70mmHg逐渐升高至/90mmHg，血管彩超再次提示右肾动脉狭窄，此时患者肾功能及血液系统情况均正常。患者入院行第二次肾动脉造影（图3），术中可见肾动脉中段串珠样改变，狭窄程度＜50%，故未行球囊扩张。第二次造影结果提示患者肾动脉狭窄病因为纤维肌性发育不良，遂将糖皮质激素减停，继续控制血压及抗血小板治疗。该患者随访至今已有18个月，患者血压、肾功能情况稳定。

图3.第二次肾动脉造影可见串珠样改变（箭头所指），提示为纤维肌性发育不良导致肾动脉狭窄

经验和教训

　　1.青少年恶性高血压应首先考虑继发因素，其中肾动脉狭窄是重要的病因之一。恶性高血压可导致多器官受累，包括心脏、肾、血液系统等，尤其可表现为血栓性微血管病，需提高警惕。

　　2.双侧肾动脉狭窄或孤立肾肾动脉狭窄者可表现为与心功能不平行的一过性肺水肿，即Pickering综合征。

　　3.双侧肾动脉狭窄或孤立肾动脉狭窄者禁用ACEI、ARB类药物，当出现疾病短期内进展时，介入治疗时机非常重要，对于可能获益的患者要尽早行介入治疗。

　　4.对于患者的密切随访非常重要，诊断疾病不必苛求一蹴而就，有时随着时间的发展，疾病的全貌才会逐渐展现，治疗也将随之调整，才能真正做到个体化治疗。

　　本例患者惊险曲折的救治过程给我们留下了深刻印象，急剧升高难以控制的血压、反复发作的严重的急性肺水肿使她几度在生死边缘徘徊。恶性高血压可直接导致靶器官功能的严重损害，包括直接诱发急性心力衰竭。那么该患者反复发作的急性肺水肿是否就是源于其严重波动升高的血压？和该患者特殊的基础背景——孤立肾又有怎样的联系？

　　从病例分析中我们不难发现，该患者肺水肿发作有以下特点：起病急、表现凶、转归快、发作频、无预兆。这种迅速出现并且快速消退的肺水肿，被形象地称为“一过性肺水肿”（flashpulmonaryoedema，FPO）。FPO是急性失代偿性心力衰竭中发展迅速的一种特殊类型，急性左心室舒张末期压力的急剧增高是各种原因引起FPO的必要条件。临床主要表现为突然发生的肺水肿，治疗后可快速消退，甚至可在数分钟内从无任何心力衰竭症状与体征发展到肺泡内液体淹没而出现威胁生命的紧急情况。FPO并非是当今医学的新发现。年，Lancet杂志报道了11例反复发作肺水肿的高血压患者，11例患者中，7例为双侧肾动脉狭窄，4例为单侧肾动脉狭窄，其中2例为孤立肾患者。在过去10年中，文献报道肾动脉狭窄的发生率平均为8%，其中约20%为双侧肾动脉狭窄。而肾动脉狭窄的患者中，FPO发生率最高可达40%~60%，平均约为15%，其中14%患者系双侧肾动脉狭窄，单侧肾动脉狭窄患者仅占3.5%。

　　FPO的发生机制主要为以下三方面：

　　1.压力排尿机制受损RAAS和交感神经的过度激活一直被认为是FPO的主要致病机制。但对肾血管性高血压机制的研究发现，尽管肾动脉狭窄患者RAAS激活和肾交感神经活性增加确可使血压升高，但在单侧肾动脉狭窄时，对侧功能正常的肾可代偿性地抑制肾素分泌，增加钠的排泄，减少水钠潴留。动物实验亦证实，在双侧肾动脉狭窄的高血压模型中注入血管紧张素Ⅱ可使血压显著升高并出现明显的钠潴留，导致快速的液体潴留和FPO的发生。而同等剂量的血管紧张素Ⅱ注入单侧肾动脉狭窄的高血压模型中则引起血压快速下降，出现迅速的排钠利尿和FPO消退现象。所以，目前认为压力排尿机制受损是FPO的最重要机制，也是FPO多见于双侧肾动脉狭窄或孤立肾动脉狭窄患者的原因。

　　2.左心室舒张功能障碍单纯高血压是左心室舒张功能下降的常见原因，通常后负荷增加时，心室可代偿性增大舒张末容积（即前负荷），以缓解左心室舒张末压。但对伴有肾动脉狭窄，尤其是双侧肾动脉狭窄的患者，长期高血压及RAAS激活促进心肌细胞肥厚，成纤维细胞增生，间质胶原堆积，使心肌僵硬，代偿性调节机制受损，舒张末容积的轻微增加即可使舒张末压力急剧升高，从而引发肺水肿。

　　3.肺毛细血管气血屏障受损肺静脉毛细血管缺乏毛细血管前括约肌，升高的左心室舒张末压可直接传递到无保护的肺血管，使肺毛细血管静水压急剧升高。当毛细血管内压力超过20~25mmHg时，液体便会突破毛细血管内皮屏障，侵及肺泡，导致低氧和急性呼吸困难。这种因压力升高造成的损伤又称毛细血管应力衰竭。此外，血浆或组织内升高的血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺、内皮素-1等也同时增加肺毛细血管的通透性，进一步破坏血气屏障。

　　FPO急性发作期的治疗是尽快消除肺水肿、纠正低氧，稳定血流动力学，抢救生命。为患者争取在稳定期接受病因治疗、预防复发的机会。毫无疑问，解除肾动脉狭窄是彻底治愈的关键。经皮动脉内支架植入技术已使多数患者免去外科手术的痛苦，达到满意的近期疗效。但其远期预后仍不乐观，故目前临床指南中，对肾动脉狭窄进行干预的Ⅰ级证据只是反复发作的心力哀竭或肺水肿，参见下述条例：

　　Ⅰ：反复发作的心力衰竭或肺水肿（证据级别B）

　　Ⅱa：严重的、顽固的、恶性高血压（证据级别B）

　　双侧或孤立肾动脉狭窄伴慢性肾功能不全

　　不稳定型心绞痛

　　Ⅱb：无症状双侧或孤立肾动脉狭窄（证据级别C）

　　无症状单侧肾动脉狭窄（肾长轴7cm）

　　单侧肾动脉狭窄伴慢性肾功能不全

　　年首次对FPO病例进行报道的ThomasG.Pickering医生也是我们熟悉的“白大衣高血压”的命名者。9年，Pickering医生去世，年他的老师FranzH.Messerli发表了文章“Flashpulmonaryoedemaandbilateralrenalarterystenosis:thePickeringSyndrome”，双侧肾动脉狭窄伴一过性肺水肿被正式命名为Pickering综合征。

来源：《医院大内科复杂病例巡诊精粹》

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