病毒常识和抗病毒治疗,高医生笔记

近年来，几乎所有的公共卫生危机，无论SARS、禽流感、登革热还是埃博拉，哪个不是病毒所致，那么病毒究竟是个什么东西，人类面对病毒又有什么作为呢？

实际上，病毒一直是威胁人类健康的主要疾病，单就年来讲，感冒病毒就夺去20万美国人的生命，流感病毒也让将近万美国人走向人生的终点。在中国乙肝病毒、疱疹病毒、腮腺炎病毒、脑炎病毒、出血热病毒等感染是临床医生经常会遇到且非常棘手的情况。病毒感染既是风湿免疫病常见的原因，也是造成疾病恶化和不良结局的罪魁祸首之一。高医生带着大家一起复习一下有关病毒和抗病毒药的知识。

病毒（英语：virus）是由一串遗传信号（核酸分子:DNA或RNA）加蛋白质外壳构成的非细胞形态的类生物，无法自行表现出生命现象，必须寄生在细菌和其它更高等生物中才能存活，病毒是介于生命体及非生命体之间的有机物种，它既不是生物亦不是非生物，不能把它归于五界（原核生物、原生生物、真菌、植物和动物）之中。研究病毒的科学称为病毒学，是微生物学的一个分支。

病毒是一种不完整的生命体，本身不具有独立生长和繁殖的能力，必须利用宿主的细胞系统进行自我复制。病毒可以感染几乎所有具有细胞结构的生命体。关于病毒所导致的疾病，最早应该是记录在公元前2－世纪的印度和中国的医案中。但直到9世纪末，病毒才开始逐渐得以发现和鉴定。年，法国微生物学家查理斯·尚柏朗发明了一种细菌无法通过的过滤器（尚柏朗过滤器，其滤孔孔径小于细菌的大小），他利用这一过滤器就可以将液体中存在的细菌除去。年，俄国生物学家德米特里·伊凡诺夫斯基在研究烟草花叶病时发现，将感染了花叶病的烟草叶的提取液用烛形滤器过滤后，依然能够感染其他烟草。这就是烟草花叶病毒，由马丁乌斯·贝杰林克于年命名，迄今已有超过种类型的病毒得到鉴定。9年，德国工程师恩斯特·鲁斯卡和马克斯·克诺尔发明了电子显微镜，使得研究者首次得到了病毒形态的照片。95年，美国生物化学家和病毒学家温德尔·梅雷迪思·斯坦利将病毒成功地分离为蛋白质部分和RNA部分，这一发现使他获得了年的诺贝尔化学奖。烟草花叶病毒还可以通过X射线晶体学的方法来得到其结构细节。第一张病毒的X射线衍射照片是由贝纳（Bernal）和范库肯（Fankuchen）于94年所拍摄的。年，通过分析病毒的衍射照片，罗莎琳·富兰克林揭示了病毒的整体结构。年，马动脉炎病毒和导致牛病毒性腹泻的病毒（一种瘟病毒）正式发现；96年，巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格发现了乙型肝炎病毒；年，霍华德·马丁·特明发现并描述了第一种逆转录病毒；这类病毒将RNA逆转录为DNA的关键酶，即逆转录酶，在年由霍华德·马丁·特明和戴维·巴尔的摩分别独立鉴定出来。98年，法国巴斯德研究院的吕克·蒙塔尼耶和他的同事弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西首次分离得到了一种逆转录病毒，也就是现在世人皆知的艾滋病毒（HIV）。其二人也因此与发现了能够导致子宫颈癌的人乳头状瘤病毒的德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森分享了年的诺贝尔生理学与医学奖。

类病毒是一类RNA分子，具有多种病毒的普遍特征，常常称为亚病毒物质，但不归入病毒中，因为它们缺少由蛋白质形成的衣壳。类病毒是重要的植物病原体。人类丁型肝炎病毒具有和类病毒相似的RNA基因组，也不能生成自己的蛋白质衣壳，但却能够利用乙型肝炎病毒的衣壳。因此，丁型肝炎病毒是一种缺陷型病毒，需要乙型肝炎病毒的帮助才能够进行复制，这些依赖于其他种类病毒的病毒称为“卫星病毒”，它们可能是介于类病毒和病毒之间的进化中间体。朊病毒是具有感染性的蛋白质分子，不含DNA或RNA，朊病毒会导致绵羊感染羊搔痒症或牛感染牛海绵状脑病（俗称“疯牛病”），也会使人患库鲁病（Kuru）和克雅病。虽然缺乏核酸，朊病毒却可以使正常蛋白质的结构发生变化，转化为朊病毒，这样新产生的朊病毒又可以感染更多的正常蛋白质，使得朊病毒越来越多。虽然朊病毒与病毒或类病毒本质完全不同，但都属于自能够自我复制的分子。

病毒由两到三个成分组成：最重要的就是病毒的遗传物质（RNA或DNA）其次是蛋白质衣壳，用来包裹和保护其中的遗传物质；此外，部分病毒能够形成脂质包膜。病毒的形态各异，从简单的螺旋形和正二十面体形到复合型结构。不同病毒的核酸的大小差别很大。最小的病毒基因组分子量只有06道尔顿，编码4个蛋白质；最大的病毒基因组则有08道尔顿，编码超过00个蛋白质。病毒颗粒大约是细菌大小的千分之一，大多数病毒的直径在0-00纳米（nm）。一些丝状病毒的长度可达nm，但其宽度却只有约80nm。直径相当于细菌的几十分之一。病毒大多无法在光学显微镜下观察到，而扫描或透射电子显微镜是观察病毒颗粒形态的主要工具，常用的染色方法为负染色法，拟菌病毒（mimivirus）是目前已知最大的病毒，其衣壳直径达nm，体积接近小型细菌，且表面布满长达00nm的蛋白质纤维丝。RNA病毒的基因组通常比DNA病毒小，这是由于其复制过程有更高的错误率，使得RNA病毒的大小有上限。如果超出这一上限，复制后的RNA病毒基因组会出现错误，使得导致病毒无功能或无竞争力。为了弥补这一缺陷，RNA病毒通常将自己的核酸分成多个分子，每一个分子就是一段基因组，这样也就降低了复制过程中的错误率。相比而言，由于DNA病毒具有保真度较高的复制酶，降低了复制的错误几率，因而其基因组也就更大。脂质膜是病毒进化的高级形式，无包膜的病毒在宿主细胞内完成复制后，需要宿主细胞死亡并裂解后，才能逸出并进一步感染其他细胞。这种方法虽然简单，但常常造成大量非成熟细胞死亡，反而降低了对宿主细胞的利用率。而有了包膜之后，病毒可以通过包膜与宿主的细胞膜融合来出入细胞，而不需要造成细胞死亡。流感病毒和艾滋病毒就采用的是这种策略。大多数的包膜型病毒的感染性都依赖于包膜。

由于病毒不具有细胞结构，无法通过细胞分裂的方式来完成数量增长；它们是利用宿主细胞内的工具生长和复制。其侵袭过程大致可以分为六个阶段：

，附着：首先是病毒衣壳蛋白与宿主细胞表面特定受体之间发生特异性结合。这种特异性决定了一种病毒的宿主范围。例如，艾滋病毒只能感染人类T细胞，因为其表面蛋白gp20能够与T细胞表面的CD4分子和受体结合。这种吸附机制通过不断的进化，使得病毒能够更特定地结合那些使它们能够完成复制过程的细胞。对于带包膜的病毒，吸附到受体上可以诱发包膜蛋白发生构象变化从而导致包膜与细胞膜发生融合。

2，入侵：病毒附着到宿主细胞表面之后，通过受体介导的胞吞或膜融合进入细胞，这一过程通常称为“病毒进入”（viralentry）。感染植物细胞与感染动物细胞不同，因为植物细胞有一层由纤维素形成的坚硬的细胞壁，病毒只有在细胞壁出现伤口时才能进入。一些病毒，如烟草花叶病毒可以直接在植物内通过胞间连丝的孔洞从一个细胞运动到另一个细胞。与植物一样，细菌也有一层细胞壁，病毒必须通过这层细胞壁才能够感染细菌。一些病毒，如噬菌体，进化出了一种感染细菌的机制，将自己的基因组注入细胞内而衣壳留在细胞外，从而减少进入细菌的阻力。

，脱壳：然后病毒的衣壳遭到宿主细胞或病毒自己的酶降解破坏，病毒的核酸得以释放。

4，合成：病毒基因组完成复制、转录（除了正译RNA病毒外）以及病毒蛋白质合成。

5，组装：将合成的核酸和蛋白质衣壳各部分组装在一起。在病毒颗粒完成组装之后，病毒蛋白常常会发生翻译后修饰。在诸如艾滋病毒等一些病毒中，这种修饰作用（有时称为成熟过程），可以发生在病毒从宿主细胞释放之后。

6，释放：无包膜病毒需要在细胞裂解（通过使细胞膜发生破裂的方法）之后才能得以释放。对于包膜病毒则可以通过出泡的方式得以释放。在出泡的过程中，病毒需要从插有病毒表面蛋白的细胞膜结合，获取包膜。

只要有生命的地方，就有病毒存在；病毒很可能在第一个细胞进化出来时就出现了了。利用计算机来分析病毒和宿主DNA的序列信息，可以对不同病毒之间的进化关系有更好的了解，而且可以有助于发现现代病毒的祖先。人类推断年新型冠状病毒来源于蝙蝠就是通过这种方法，但是根据进化树的规律，蝙蝠??病毒还需要一个中间宿主才能完成最终的进化并造成人类疾病。但是中间宿主仍不清楚，也就是没有在其他动物身上找到符合进化树特征的病毒。

国际病毒分类委员会（InternationalCommitteeonTaxonomyofViruses,简称ICTV）在年建立起了一个病毒分类的通用系统和统一的命名法则。第七届ICTV会议首次规范化了病毒物种的概念。分类的主要依据是病毒颗粒的特性、抗原特性与生物特性。分类表中总共有8个目、9个科、5个亚科、个属、个种以及约种尚未分类的病毒类型。8个目分别是布尼亚病毒目（Bunyavirales）、有尾噬菌体目（Caudovirales）、疱疹病毒目（Herpesvirales）、线状病毒目（Ligamenvirales）、单股反链病毒目（Mononegavirales）、网巢病毒目（Nidovirales）、微RNA病毒目（Picornavirales）和芜菁黄花叶病毒目（Tymovirales）。

巴尔的摩分类法是基于病毒mRNA的生成机制。在从病毒基因组到蛋白质的过程中，必须要生成mRNA来完成蛋白质合成和基因组的复制，但每一个病毒家族都采用不同的机制来完成这一过程。病毒基因组可以是单链或双链的RNA或DNA，可以有也可以没有反转录酶。而且，单链RNA病毒可以是正义（+）或反义（-）。这一分类法将病毒分为7类：

第一类是双链DNA病毒（如腺病毒、疱疹病毒、痘病毒）

第二类是单链DNA病毒（+）DNA（如小DNA病毒）

第三类是双链RNA病毒（如呼肠孤病毒）

第四类是（+）单链RNA病毒（如微小核糖核酸病毒、披盖病毒）

第五类是（-）单链RNA病毒（如正黏液病毒、炮弹病毒）

第六类是单链RNA反转录病毒（如反转录病毒）

第七类是双链DNA反转录病毒（如肝病毒）

大多数人和动物的病毒感染具有一定的潜伏期，在这一期间，不会有患病的迹象和症状。病毒性疾病的潜伏期从几天到几个星期不等，但多数病毒感染的潜伏期已经得以确定。在潜伏期之后，会有一段“可传染期”，此期间受感染的个体可以将病毒传染给其他个体。对于了解可传染期和潜伏期的长短对于控制疾病的爆发也非常重要。

病毒的传播途径可以是从母亲到婴儿的垂直方式，垂直传播的例子包括乙肝病毒和艾滋病毒，婴儿一出生就会从母亲处感染病毒；另一个就是水平方式，即从一个人到另一个人。水平传播是最普遍的病毒在人群中的传播方式，包括：血液交换或性行为，如艾滋病毒、乙肝和丙肝病毒；口部的唾液交换，如人类疱疹病毒第四型；含病毒的食物或饮用水，如诺罗病毒；呼吸入以气溶胶形式存在的病毒，如流感病毒；以蚊虫为载体，通过蚊虫叮咬注入人体，如登革热病毒。病毒感染的传播速率取决于多重因素：包括人口密度、易感染个体（例如缺乏对该病毒的免疫力）的数量、医疗和天气条件等。98年的流感大爆发，即通常所说的西班牙流感，就是一种级别最高（第五级）的大规模流行病，是由一种特殊的严重致死性流感A型病毒；这一流感的感染者通常是健康的青壮年，而其他大多数流感则多发生在青少年、老人或体弱多病者中。而最新的研究结果显示从98年到99年，西班牙流感可能导致一亿人死亡，死亡人口占98年全球总人口的5%。

实际上病毒无处不在，病毒应该是世界上数量和种类最多的有机体，著名科普作者，耶鲁大学的卡尔·齐默（CarlZimmer）著有《病毒星球》一书（他写过多本广受欢迎的科普作品，包括《演化》《在水的边缘》《万物身刻》等，曾于年摘得美国国家科学院科学传播奖（TheNationalAcademiesCommunicationAward），），非常值得一读。噬菌体是水体中最普遍的生物个体，在海洋中其数量可达细菌数量的十多倍，[62]毫升的海水中可含有约2亿5千万个噬菌体。并非所有的病毒都会导致疾病，因为许多病毒的复制并不会对受感染的器官产生明显的伤害。实际上，大多数病毒能够与宿主和平相处而不引起任何损害，也不导致任何疾病。

病毒对于分子生物学和细胞生物学的研究具有重要意义，因为它们提供了能够用于改造和研究细胞功能的简单系统。研究和利用病毒为细胞生物学的各方面研究提供了大量有价值的信息。例如用病毒作为载体将需要研究的特定基因引入细胞。这一方法对于细胞生产外源蛋白质，或是研究引入的新基因对于细胞的影响，都是非常有用的。病毒治疗法（virotherapy）也采用类似的策略，即利用病毒作为载体引入基因来治疗各种遗传性疾病，好处是可以定靶于特定的细胞和DNA。这一方法在癌症治疗和基因治疗中的应用前景广阔。从材料科学的观点来看，病毒可以视同有机纳米颗粒：它们的表面携带特定的工具用于穿过宿主细胞的壁垒。病毒在材料科学中普遍用作支架来共价连接表面修饰，比如利用豇豆花叶病毒作为纳米量级的分子电器的面板。病毒还可以用于制造可充电电池。病毒能够引起瘟疫而导致人类社会的恐慌，这种能力使得一些人企图利用病毒作为生化武器来达到常规武器所不能获得的效果。

病毒在我们的DNA里留下了丰富的信息，人类DNA片段中8%来自病毒，说它们是我们亲缘有点远的祖先也不为过。但是要小心，这些休眠在人类DNA中的片段在特定条件下可以复苏，重新组织成活跃的病毒。病毒是导致癌症发生的原因之一。大部分的癌基因实际上也是病毒基因。与人类癌症相关的主要病毒有人类乳突病毒、乙肝病毒、艾伯斯坦-巴尔病毒和人类嗜T淋巴细胞病毒（humanT-lymphotropicvirus）。肝炎病毒可以诱发慢性病毒感染从而导致肝癌。人类嗜T淋巴细胞病毒可以导致热带痉挛性瘫痪（tropicalspasticparaparesis）和成人T细胞白血病。人类乳突病毒是子宫颈癌、皮肤癌、肝门癌和阴茎癌的成因。[28]在疱疹病毒科中，卡波西肉瘤相关疱疹病毒（Kaposissar 　　.基因疗法

　　目前的研究结果预示，基因疗法可能是未来控制病毒性疾病最有前景的方法。现有()抗基因策略：将一种寡核苷酸导入受感染细胞，使之与双链DNA或RNA结合，产生一种三链螺旋使病毒复制及逆转录停止。(2)核酶：利用天然存在的RNA酶特异性切割病毒RNA。()反义寡核苷酸：特异性地结合RNA，异致病毒翻译停止或引起RNA降解。(4)干扰蛋白：在细胞内合成干扰蛋白或抗体，特异性地干扰病毒蛋白合成或其功能的发挥。(5)自杀基因：应用细胞内自杀分子的表达，以清除受感染的细胞。(6)DNA疫苗：用能表达病毒核心多肽的质料制成基因疫苗，诱生特异性抗体和细胞毒性T淋巴细胞以杀伤病毒感染细胞。(7)RNA干扰(RNAi)：RNAi是新近发现的一种抗病毒机制，可利用靶向某一病毒核酸的siRNA(短的干扰RNA)，可有效抑制病毒复制和增殖。通过上述方法在不同水平上阻断病毒基因的表达，特异性地干扰病毒复制，而不影响正常的细胞代谢，希冀成为高效价、毒副作用小的抗病毒药物

　　2.联合治疗

　　针对不同的抗病毒靶位和机制进行药物联合治疗。如干扰素和拉米夫定联合治疗，可以采取序贯、交替应用等形式，减少病毒耐药的发生，降低费用，提高疗效，值得深入研究。此外，抗病毒药与免疫调节剂联合应用，具有很好的前景，目前免疫调节剂或免疫增强剂尚有待开发。

　　.治疗性疫苗

　　治疗性疫苗被认为是抗病毒治疗的一个重要方向，已有研究者进行了探索。其中DNA疫苗和HLA限制的识别HBV表位的细胞毒T淋巴细胞疫苗能够活化细胞和体液免疫应答。在转基因鼠中，这种治疗性疫苗能够打破免疫耐受，但人体研究尚待开展。

　　在过去的50年中，治疗细菌性感染的药物研究取得了辉煌的成绩，与此相比，抗病毒治疗药物的研究进程明显滞后。有理由相信，随着分子生物学研究的迅速发展将有助于确定病毒复制的专一酶，从而能区分病毒和宿主细胞的结构和功能，产生针对病毒复制的专一性抗病毒药，这类例子包括胸苷激酶、蛋白酶或对特殊疱疹病毒的蛋白激酶；同时随着生物技术的进展，可研究出早期、灵敏和特异诊断病毒性疾病的方法，例如，使用单克隆抗体、DNA杂交技术和聚合酶链反应(PCR)分析，提高早期诊断病毒感染的能力，以及时给予特效的抗病毒治疗。

此文有点长，由于没有在国内，不能亲身体会战友们的热情，也不能上前线参战，谨以此文为各位同道壮行，为各位同胞做备案。

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