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免疫抑制剂系列解读2从菌肉汤里
免疫抑制剂系列解读——（2）
从菌肉汤里发现的免疫抑制剂
提到器官移植，提到免疫抑制剂的研发和临床应用，我们首先想到的就是“肝移植之父”ThomasE.Starzl教授。Starzl教授在器官移植领域进行了免疫抑制药物的开拓性研究和临床应用，其贡献跨越了整整半个世纪。
图为“肝移植之父”Starzl教授
早期阶段的免疫抑制剂
在Starzl教授对免疫抑制剂进行开拓性的应用之前，器官移植受者的存活率在全世界范围内已经进入了一个“死胡同”：年至年期间，在伦敦和波士顿接受新药治疗的前10例肾脏移植受者中，只有一人存活超过6个月。
基于此现状，Starzl教授也意识到了移植领域必须拓展对免疫抑制剂类药物的研发。年初，Starzl教授获得了药物硫唑嘌呤（Azathioprine）（此药物系巯嘌呤的咪唑衍生物，在体内分解为巯嘌呤而起作用，其免疫作用机制与巯嘌呤相同，即具有嘌呤拮抗作用），但是硫唑嘌呤在当时仅是应用于肾脏移植和肝脏移植动物模型（狗）的他用药物，并不是专门作为免疫抑制剂使用。
在当时，Starzl教授用来做大动物实验的客观条件有限，硫唑嘌呤只是在少数动物的体中进行了天的药物试验观察。可即便如此，这短短天，他却发现了硫唑嘌呤的神奇效果：一部分肾脏移植动物模型和大多数的肝脏移植动物模型（狗），在这天里都存活了下来，它们都没有拒绝来自于异体的移植物。
???图为应用硫唑嘌呤治疗天后的肝脏移植动物模型（狗）。
这一个实验结果对于当时的人们来说罕见又神秘。这些珍贵的“drug-freedogs”对Starzl教授推出人体肾脏和肝脏移植项目的态度具有积极的促进作用。
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推出人体肾脏和肝脏移植项目后，Starzl教授团队开始日夜不间断地在临床实践中进行着对移植受者们的密切观察。在移植前2或3周，他们开始每日对患者使用硫唑嘌呤，然后加入了泼尼松（肾上腺皮质类固醇药物），后来这两种药物的联合应用成为预防排斥反应的通用方案。
图为Starzl教授的治疗方案
Starzl教授的研究成果
很快这项计划取得了惊人的效果：前10位同种异体肾脏移植受者中，有7位患者存活超过了1年。其中3位受者在半个世纪之后移植物仍然保留其功能。硫唑嘌呤和泼尼松（强的松）的联合应用，也揭示阻碍全世界器官移植发展的排斥反应的特征。
这些特征使得整个器官移植领域的发展从不可能成为了可能，也构成了Starzl教授的第一份双药（硫唑嘌呤-强的松）治疗临床报告的标题——《人肾同种异体移植物排斥的逆转以及随后同种异体移植物耐受的发展（Surgery，Gynecology，＆Obstetrics：-,）》
Starzl教授拯救的世界上存活时间最长的肾同种异体移植受者，年龄分别为37岁和86岁。
在此之后的近20年时间里，硫唑嘌呤和泼尼松联合应用成为器官移植的免疫抑制剂的“标准”方案。在此期间，唯一的补充是Starzl教授“自制”的抗淋巴细胞球蛋白（ALG）。这种蛋白是从马血清中纯化的抗人类的淋巴细胞的免疫球蛋白。我们来看下图，这是一张很有意思的图：
准备和使用ALG的步骤
Starzl教授将免疫抑制方案进行优化：ALG与硫唑嘌呤、泼尼松联合应用，年实施的一例肝脏移植患者成为世界上第一个长期存活的肝脏移植幸运儿。
年到年，他的三联免疫抑制方案（硫唑嘌呤、强的松和ALG）被成功应用于首例心脏移植（开普敦）和胰腺移植（明尼阿波利斯）。
在环孢菌素和他克莫司等新药问世以后，Starzl教授又推出了单一药物免疫抑制方案，仅在发生排斥反应后加用激素或ALG。
但是这两种新药的单药方案很快就被放弃了，因为遇到了先前应用硫唑嘌呤和强的松的最初经验一样阻碍，就是并非所有的排斥反应都可以逆转和控制。
图为上世纪80年代，Starzl教授在匹兹堡大学做研究时
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到了20世纪90年代（年初），越来越多的免疫抑制药物堆叠令人眼花缭乱，但这一现象也说明了在器官移植领域，免疫抑制药物在世界范围内得到广泛应用，终极目标是将急性排斥反应的发生率降至零，但终生的免疫抑制治疗也面临不可回避的代价。
直到年，Starzl教授供者淋巴细胞微嵌合体的发现，揭开了异体器官移植免疫反应机制的面纱。
关于Starzl教授在免疫抑制剂领域的研究我们就不再赘述，能了解到此，便已十分清楚他和他带领的团队在这方面所作出的贡献。
接下来再给好奇宝宝们隆重介绍一下他克莫司，它究竟是什么神奇的物种衍生而来的？为什么说它是从“菌肉汤里发现的免疫抑制剂”？
从菌肉汤里发现的免疫抑制剂
如果我们站在年，环孢素（环孢菌素）一直是器官移植领域最重要的免疫抑制剂。然而，环孢素（环孢菌素）的肾毒性和其他局限性，不断刺激着人们对替代药物的持续寻求。大约在上世纪八十年代初期，人们从肉汤中发现一种环孢素替代品。而且据说它的发现来源于一种菌肉汤。这种从菌肉汤中发现的可替代品究竟是什么呢？它就是现在免疫抑制剂类药物中鼎鼎大名的——他克莫司。
他克莫司分子式
他克莫司，许多移友不得不熟悉它的名字。这种药物是应用于器官移植领域的大环内酯类药物，主要是应用于肝脏和肾脏移植患者术后预防和治疗排斥反应。
按说喜欢吃吃吃的国人，一旦听到说它来源于一种菌肉汤，就会问了，怎么不直接把它放在餐桌上，喝菌肉汤就可以提高免疫力了？听起来这道理是没错，可要把它从菌肉汤里再通过培养基提取出来的才是有效成分。我们再来看看它是怎么被培养出来的。
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培养基
年，科学家们一直在寻找和四处采集新的免疫抑制和癌症化疗药物，他们意外地从日本的土壤里采集到一种真菌，他们将这种真菌做成了菌肉汤（注意，不是动物肉，他们习惯把真菌做成的汤叫做菌肉汤），于是，这种从日本的土壤里的真菌熬制的菌肉汤里培养基中提取出来的成分，就被命名为了他克莫司（后来按编码命名为FK）。
简单理解，FK就是一种由Streptomycestsukubaensis（链霉菌）生产出来的大环内酯类药物。
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链霉菌
它的发现过程似乎看起来很简单，其实不然。针对肝脏移植受者的新药临床试验随之开展，在当时，除了Starzl教授对它进行了研究，对它进行实验的还有Kino教授和Ochiai教授等，他们都发现了他克莫司在体外实验所具有的免疫抑制的作用。但是对于它的潜在临床价值，剑桥大学的学者提出了担忧，主要问题是他克莫司的毒性作用，比如动脉炎。Ochiai教授等人表明，在没有接受免疫抑制药物治疗的犬移植模型和用其他免疫抑制药物（包括环孢菌素）治疗的动物移植模型也都存在这种血管病变。也就是说，动脉炎并不是FK所特有的毒副作用。
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动脉炎的变化过程
经过广泛大量的动物实验观察和志愿者临床研究观察，FK确定了其在肝脏移植、肾脏移植领域作为主要抗排斥治疗药物的地位。
文字/编辑/排版：夏丹
审稿：曲伟
图片：网络
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