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经纬行研柳暗花明又一村siRNA药物
经纬行研上一期“柳暗花明又一村：siRNA药物的诞生之路（上）”，从发现历史、作用机制、化学修饰、递送系统方面对siRNA药物进行了详细介绍，本期行研将对siRNA药物开发进行介绍。
一、siRNA药物的开发历程RNAi技术的特异性、高效和简便性使得siRNA药物迅速成为最流行的基因调控工具。年，RNAi技术被《科学》杂志评为年的十大科学进展之一。年斯坦福大学的MarkKay在Nature上发文证明人工合成的siRNA可以在小鼠上有效降低目标基因的表达，这让制药界意识到siRNA在临床应用的可能性。后基因组时代和RNAi技术的突破，让人们觉得“程序化”制药的梦想越来越近。
图1布局siRNA药物的主要药企
初期，在RNAi领域积累了大量专利的siRNA生物科技公司Alnylam和Sirna迅速成为MNC眼中的明星。随之而来的是siRNA药物的开发在年达到第一次繁荣。这期间的标志性事件包括诸如当年的诺贝尔生理或医学奖颁给了发现RNAi的Fire和Mello；默沙东用11亿美金收购了Sirna；武田、罗氏和诺华纷纷与Alnylam签署巨额合同等。但在随后的几年内，siRNA药物由于递送和免疫反应的问题屡遭挫折。年，诺华和罗氏中止了Alnylam的合作，随后辉瑞和雅培也中止了自己的RNAi项目。默沙东坚持多年后，于年将Sirna以低于原收购价20%的价格卖给了Alnylam。这些事件给业界传递了一个消极的信息，即siRNA只能作为研究工具，成药之路困难重重。
山重水复疑无路，柳暗花明又一村，正当业界逐渐失去信心之际，siRNA技术取得了一系列突破而重新崛起。首先是年加州理工大学的一项研究证明了siRNA能够进入肿瘤组织，证实了在人体的有效性。Alnylam和Dicerna等公司通过裁员等措施度过了最艰难的时期。年，Alnylam公司还在新英格兰杂志上发表了patisiran安全有效的临床数据。Arrowhead从年到年借机收购了大量别人放弃的RNAi资产。自年起，MNC开始大肆收购siRNA资产，预示着siRNA药物迎来了第二次浪潮。这一年第一个siRNA药物--美国Alnylam公司的Onpattro（patisiran）获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性引起的神经损伤。除此之外，Alnylam研发的全球第二款siRNA药物Givlaari于年11月20日获批，也是全球首个GalNAc偶联siRNA疗法，用于治疗年龄在12岁及以上的急性肝卟啉症（AHP）患者，被授予突破性药物资格和孤儿药资格。这也标志着精密基因药物开发的一个重大里程碑。美国Quark制药公司也正在研发针对治疗脉络膜心血管形成导致的黄斑变性，以及心血管手术后的急性肾损伤等疾病的siRNA药物。年12月12日，诺华宣布其siRNA疗法Leqvio（inclisiran）已获得欧盟委员会的批准，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。
可以看出，由于RNAi是生物体内自然发生的现象，siRNA药物被大家认为拥有非常好的成药潜力，多家企业在进行siRNA药物的研发。目前，siRNA药物已有四个获批，至少8个处于三期，17个二期，33个一期，如表1所示。除上述获批的4款药物外，尚有多款siRNA药物在研发中。包括一款有望实现三个月注射一次的降压药ALN-AGT01、每月注射一次的血友病治疗药物Fitusiran、以及有望实现乙肝功能性治愈的药物JNJ-和VIR-等。
从适应症的角度来看，目前处于临床阶段siRNA药物在适应症方面主要集中于癌症、慢性疾病、部分罕见病等疾病领域，其中以实体瘤、胰腺癌、高草酸尿症、肝肾疾病居多，如表2所示。
表1siRNA药物临床试验阶段分布情况
表2siRNA药物临床适应症分布情况
二、siRNA药物开发代表性公司2.1Alnylam在RNAi新药开发领域，AlnylamPharmaceuticals是备受