抗凝出血倾向小，它会是人们多年寻找

药物在治疗的过程中，我们最希望得到的是疗效，但正所谓“是药三分毒”，副作用、不良反应在药物治疗过程中，往往不可避免，抗凝药物也不例外。业内人士都知道，抗凝血药物最大的问题，就是“出血”，传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素以及相对较新的FXa抑制剂和凝血酶抑制剂等，对血栓形成均具有较好的效果，但都存在共同的问题，即出血。因此，开发具有出血倾向小的抗凝药物具有重要意义。

近年来，有关人类凝血FXI缺陷或FXI水平升高的临床资料，以及动物FXI缺陷或被抑制的抗栓实验研究表明，FXI可能会成为出血风险小的抗栓新靶点。故而，对其研究也在逐步增多。那么，既能抗凝，出血副作用又很小？FXI会是我们多年来盼望找到却又擦肩而过的那个靶点吗？下面，小编总结了有关FXI的一些资料，让我们来共同感受下，FXI是否会成为我们真正寻找的那个靶点。

1血浆FXI的蛋白结构

首先，我们来了解下FXI的蛋白结构。FXI分子量为ku，由2条相同分子量(80ku)的多肽链通过二硫键连接形成二聚体。作为一种丝氨酸蛋白酶原，FXI由肝细胞和巨核细胞生成，在血浆中与高分子量激肽原(HWMK)以非共价结合形成复合物。FXI在血液循环中以酶原形式存在，凝血过程中在磷脂表面被活化的凝血因子XII(FXIIa)、凝血酶或自身裂解所激活，生成活化的FXI(FXIa)，而FXIa由含4个AP结构域(appledomain)的重链(45-50ku)和含丝氨酸蛋白酶活性的轻链(35ku)通过二硫键链接，如图一。

FXI羧基端是一个胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(serineprotease,SP)结构域，氨基端由4个90-91个氨基酸残基组成的AP结构域(AP1-AP4)。4个AP结构域是FXI与其他结构相互作用的部位，如AP1上有HWMK、凝血酶的结合位点；AP2和AP3是FIX结合部位，且AP3还与血小板膜糖蛋白(Gp)Ib和肝素结合有关；AP4第位Cys(Cys)是2个FXI单体间通过二硫键形成二聚体的部位，Cys和Cys间形成的二硫键连接FXIa的重链和轻链。FXIa在Ca2+参与下裂解FIX，使其变成活化的FIX(FIXa)，使凝血得以传递下去。

图一：FXI示意图

2FXI在凝血级联反应及血栓形成中的作用

FXI是维持内源性凝血途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥着关键作用，如图二。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大，见图三。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成作用。同时，依赖FXIa生成的凝血酶可激活凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)而下调纤溶系统。

图二：凝血级联反应

图三：FXI抗凝作用

3FXI的研究过程

早在50多年前，人类就首先描述了FXI基因功能丧失性突变，这些突变大多是错义突变，属于常染色体隐性遗传。人类FXI缺陷症与出血人类FXI缺陷症又称C型血友病，该类病人出血表型温和。与其它凝血因子缺乏导致的严重的自发性出血倾向相反，严重的FXI缺乏引起的出血通常较轻，自发性出血很少见。由于FXIa对持续的凝血酶生成和TAFI活性对纤维蛋白溶解的抑制有重要作用，人们可能会设想严重的FXI缺乏可以保护人们免除血栓形成事件的发生。尽管缺少大量研究，但是严重FXI缺乏者静脉血栓发生率的确较低。

年，Fujikawa和Broze同时报道了FXI不仅可以被FXIIa活化，还可以通过延长作用时间被高浓度的凝血酶活化，加入硫酸葡聚糖可显著提高因子XI活化的速度，而活化血小板也能促进凝血酶诱导的因子XI活化，这些发现对当时的凝血理论模式作出了新的修正和补充。

年，Gailani等构建了一个针对FXI基因缺失的导致FXI缺乏的鼠模型。FXI缺乏的老鼠是健康的，表型与野生型鼠相似。与野生型鼠相比，纯合子个体APTT严重延长。FXI缺失杂合子鼠只轻度减少FXI活性(大约50%),APTT轻度延长。FXI缺失的纯合子或杂合子的鼠与野生型鼠相比，出血时间不受影响，这与人类严重的FXI缺乏也只是会有轻度出血、绝大多数是受伤后出血相似。

年，Gruber和Hanson用狒狒做研究，他们比较了人类FXI抗体治疗和大剂量肝素治疗抗血栓形成的效果，肝素治疗导致了明显的APTT、PT和出血时间延长，而抗FXI抗体治疗只引起了APTT的延长，没有影响PT和出血时间。在兔和鼠中得到了相似的结果，药物引起的FXI抑制可导致较强的抗血栓形成的效果以及最轻的出血倾向。

年，一项研究中，检测了在一个狭窄的大鼠静脉血栓模型中，FXI肽类抑制剂抑制血栓的效果。用FXIa肽类抑制剂的治疗(0.25mg/kg)，或者肝素(50U/kg快速注射后25U/kg连续输注)，两者都会明显减少血栓量。使用2倍有效剂量的肽类抑制剂抑制血栓形成对出血也没有影响。所有这些结果提示抑制FXI具有抗血栓功效，而且有最小限度的继发出血，FXI似乎可以作为抗血栓治疗的一个更加安全的、合适的靶标。

4FXI抑制剂及其抗栓作用

由于对FXI的研究在近几年才稍有改观，故目前已发现的FXI抑制剂相对较少，主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、小分子抑制剂以及多肽/蛋白类抑制剂等等，且大部分都处于临床前或候选药物阶段。

单克隆抗体，在研药物主要有aXIMab、XI-以及14E11。以aXIMaI为例，是一种鼠抗人FXIA3结构域的单克隆抗体。给予狒狒静脉注射2mg/kg的aXIMab，在10天内几乎能完全抑制血浆FXI活性，并抑制凝血酶的形成和血小板的激活，减少动静脉旁路血栓中血小板沉积和血栓生成，而且不增加出血时间(BT)，在抗栓效果及出血时间方面均优于32mg/kg的阿司匹林。见图四。

图四：动物体内注射aXIMab对FXI的作用

反义寡核苷酸(ASO)，主要候选药物为ISIS，是根据人和猕猴的FXI设计的ASO，目前已进入临床阶段。在对ISIS的临床I期试验中，受试者FXI活性出现持续的、剂量依赖地减少，并伴随着APTT延长，即使体内FXI降至不能被检测的水平时，也不会出现与药物相关的出血症状。ISIS-FXIRx对受试者心电图、肝功能及肾功能也没有明显影响。在临床II期试验中，观察了ISIS-FXIRx对全膝关节置换病人中VTE的防治及出血的影响，但结果未公开。从目前的研究看，FXIASO非常有望发展成为出血副作用小的抗栓新药，但起效较慢，需要数周时间才能形成抗栓效果，在作为防治药物时可能会受到一定限制。ISIS抗凝作用见图五。

图五：ISIS对凝血系统的影响

小分子抑制剂，一直是药物研发的重点。已发现的FXI小分子抑制剂主要包括BMS-、分离自海绵的Clavata-dineA和B、以及硫酸五没食子酰葡萄糖苷、单硫酸苯并呋喃、四氢喹啉和芳烃硼酸等的衍生物。其中，BMS-抑制FXIa活性很强(IC50=2.8nM)，比其他凝血因子选择性高70倍以上，可以延长正常人和大鼠血浆2倍aPTT，且对PT无影响。BMS-能抑制FeC13诱导的大鼠颈总动脉和深静脉血栓、生理电刺激诱导兔颈动脉血栓、动静脉旁路血栓的生成，但对组织因子引起的血栓无影响，高出2倍有效剂量的BMS-不会影响大鼠表皮、肠系膜及肾皮质的出血时间。但BMS-对胰蛋白酶也有较强的抑制作用(IC50=4.0nM)，因此，需要进一步提高其抑制FXIa的特异性。BMS-化学结构见图六。

图六：BMS-化学结构

多肽/蛋白类抑制剂，蛋白酶连接素2(PN2)的蛋白酶抑制活性部位PN2KPI，在人体生理灭活FXIa中发挥了重要作用，对FXIa有很强的抑制活性(Ki=0.81nM)，对其他凝血因子如FVIIa、FIXa及纤溶酶等抑制活性很弱(KinM），但对胰蛋白酶有很强的抑制活性(Ki=0.03nM)。利用FeC13诱发小鼠颈动脉血栓和小鼠大脑中动脉血栓(MCAO)模型，证实了PN2KPI能有效防止血栓的形成且不引起出血。PN2KPI作为人体生理性多肽，可能具有较好的人体安全性，但也可能被人体组织内的胰蛋白酶降解而失活，其对胰蛋白酶具有强的抑制活性是否会限制其在人体的应用也还需要研究。PN2KPI与分离的FXI的相互作用见图七。

图七：PN2KPI与分离的FXI的相互作用

5小结

通过目前的研究，不可否认的是，FXI与人类血栓性疾病具有密切的关系，且凭借其显著的抗栓效果以及较弱的出血副作用，对其研究工作是值得进一步深挖的。不过，虽然已有的FXI抑制剂对小鼠、大鼠、兔及灵长类动物体内的血栓形成有较好的抑制效果，且出血副作用小，但在人体内的抗栓效果及副作用，研究还不够深入，尚需进一步观察。目前，研究相对深入的单抗、反义寡核苷酸虽然相对疗效较好，但存在着价格昂贵、起效慢、可能不易控制等缺点，因此，研发特异性好、活性强的FXI多肽或小分子抑制剂值得期待。而抑制FⅪ的表达与合成、抑制FⅫa对FⅪ的激活以及抑制FⅪa的活性等可能将成为发现FⅪ类抗栓药物的主要途径。

参考文献：

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作者信息

作者：强森

职业从事新药开发

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