共识速递丨吗替麦考酚酯在自身免疫病治疗中

国NATIONALDAY庆.10.1峥嵘70载与国同梦

吗替麦考酚酯作为一种免疫抑制剂，近年来在自身免疫病的治疗中得到了越来越多的应用，为了更好地指导中国医生在临床工作中使用吗替麦考酚酯治疗自身免疫病，中华医学会风湿病学分会成立了由26位专家组成的小组，对吗替麦考酚酯在自身免疫病治疗中的应用做出了共识建议。本共识包括10条，分别针对吗替麦考酚酯治疗SLE、系统性血管炎、CTD相关肺间质病变、SSc等自身免疫病给出了建议。

关键词：吗替麦考酚酯；自身免疫疾病；共识吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）通过高度选择性地抑制T/B细胞的增殖和活性从而发挥其免疫抑制作用，最初被批准用于抑制器官移植后的排异反应。近年来在自身免疫病的治疗中得到了越来越多的应用，在SLE，尤其是LN方面取得了显著疗效。年ACR、EULAR和改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）提出了成人和儿童LN治疗管理的指南，指南中均推荐MMF可以用于LN的诱导期和维持缓解期治疗[1-3]。另外，在SLE的其他系统受累、幼年起病的SLE、系统性血管炎、CTD相关肺间质病变、SSc、炎性肌病、自身免疫性肝炎等方面也陆续出现治疗有效的报道，提示MMF可能成为自身免疫病治疗的新选择。目前尚无MMF在自身免疫性病中应用的建议，因此通过检索国内外文献，结合我国的具体情况，首次制定MMF治疗自身免疫病的专家共识，草案经过专家组3次会议讨论，最终形成以下10条共识。1

MMF可以作为局灶增殖型（Ⅲ型）、弥漫增殖型（Ⅳ型）以及Ⅲ/Ⅳ+膜型（Ⅴ型）LN诱导期治疗的一线免疫抑制剂

诱导期治疗是LN治疗的关键所在。遵循达标治疗的理念，LN越早得到缓解，患者的长期预后越好。国外多项研究及荟萃分析表明MMF治疗增殖LN疗效显著。接受MMF治疗患者的肾脏完全缓解率及部分缓解率、肾脏病理改善、终末期肾病发生率等方面均与传统的环磷酰胺（cyclophosphamide）诱导缓解方案相当，而不良反应更低，尤其是闭经、脱发方面的发生率低于环磷酰胺[4-8]。国内几项研究也得到了相似的结论[9-10]。MMF用于增殖性LN诱导期治疗时的剂量，欧美白人推荐2.0~3.0g/d，但是基于在中国患者中的临床观察和中国人的体质，建议1.5~3.0g/d。一项中国台湾的开放性研究，采用MMF联合激素治疗非初治的LN，MMF的日剂量从0.5g渐增加至1g，3个月时有效率达65.7%，且不良反应少[11]。诱导期MMF应该与糖皮质激素联合，必要时可以采用激素冲击治疗。诱导期治疗的疗程通常为6~12个月。2

MMF可以作为Ⅲ型、Ⅳ型以及Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN维持期治疗的免疫抑制剂

多项临床研究显示：接受MMF维持治疗的临床肾炎患者在最长达10年的随访中无事件生存率、复发率、终末期肾病发生率和病死率等方面至少与硫唑嘌呤（azathioprine）相当，且不良反应相似[8,12-13,14-15]；与CTX维持治疗相比，MMF维持治疗的患者复发率更低、生存率更高，闭经、感染、恶心呕吐等方面的不良反应更少见[12]。ACR和EULAR推荐MMF用于LN维持期治疗的剂量为1.0~3.0g/d[1-2]，同样基于中国人的体质，推荐维持剂量为0.5~1.5g/d。维持用药时间的长短需根据患者的实际情况而定，时间过短复发风险高，建议维持治疗至少3~4年。3

初始环磷酰胺诱导治疗无效或不能耐受的LN患者，或者难治性LN患者可考虑应用MMF治疗

近半数LN患者可以在6个月达到完全缓解，但是有些患者可能需要更长时间，甚至2年。对于初始采用环磷酰胺诱导治疗的增殖性LN患者，如果在3~4个月治疗期间没有改善，或者6~12个月治疗期间不能达到治疗目标的患者，可以考虑更换为MMF治疗。非对照性研究表明：对部分难治性LN或对环磷酰胺治疗无效或不耐受者，MMF可能有效，重复肾活检可见肾脏活动性病变明显减轻[9-10]。4

MMF可以用于治疗SLE的其他严重系统受累，如难治性血小板减少、难治性皮肤损害、肺出血、自身免疫性溶血性贫血

随着MMF在LN中的疗效得到越来越多临床研究的证实，MMF开始被应用于治疗SLE的其他严重系统受累表现，如难治性血小板减少、难治性皮肤疾病、肺出血、自身免疫性溶血性贫血等。一项研究对86例有或无肾脏受累的SLE患者使用MMF治疗，发现MMF能够降低患者的疾病活动性，表现为欧洲狼疮活动性指标ECLAM评分、ESR、抗dsDNA抗体、补体C3等指标的改善以及激素用量的减少[16]。新近一项研究观察了MMF治疗例SLE的疗效，结果显示：标准治疗无效的难治性非肾脏表现SLE患者采用MMF长期治疗有效，可以控制SLE活动性，明显减低激素剂量[17]。

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MMF可以用于治疗儿童SLE

幼年起病的SLE患儿往往疾病活动性更高，较成人SLE患者发生肾脏受累的风险也更高（OR1.5~2.4），往往需要更强的免疫抑制治疗，因此发生的药物毒性也更明显，例如糖皮质激素相关的生长迟缓等，在这些患儿中免疫抑制剂的作用更为重要。MMF治疗幼年起病SLE患儿的经验主要借鉴于大量MMF有效治疗成人起病LN的研究数据，在儿童中数据相对有限，主要为非对照性研究。一项多中心研究评价了MMF在26例幼年起病SLE患儿中的有效性和安全性，结果表明：MMF联合激素治疗使54%患儿的疾病活动度下降或者激素减量，31%病情稳定，仅4%患儿治疗无效。13例合并肾炎患儿对MMF的有效率为69%。只有2例患者由于严重的腹泻和腹痛停药，未观察到其他不良反应[18]。MMF用于儿童时推荐剂量为30mg·kg-1·d-1。儿童使用该药的安全性和有效性仍有待进一步验证。

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MMF可用于大动脉炎、ANCA相关性血管炎等系统性血管炎的诱导及维持缓解治疗

对国外2项观察性研究[19-20]的荟萃分析显示：激素联合MMF治疗大动脉炎，可以使患者的临床情况得到明显改善。与基线相比，患者的ESR、CRP以及糖皮质激素的剂量明显降低，疾病趋于稳定[21]。我国一项前瞻性观察研究显示MMF治疗活动性大动脉炎的总体有效率为90%[22]。

MMF治疗ANCA相关性血管炎主要为观察性研究。一项对32例不能耐受环磷酰胺，然而持续活动的ANCA相关性血管炎患者采用MMF（2.0g/d）联合泼尼松（1mg·kg-1·d-1）进行诱导缓解治疗，结果5个月后78%患者达到完全缓解，19%部分缓解[23]。MMF用于维持期治疗的一项研究，观察了22例有肾脏受累的ANCA相关性血管炎患者在为期6个月的诱导缓解治疗后，不需要透析治疗的19例患者均接受MMF（1~2g/d）治疗，在18个月维持治疗期间患者的蛋白尿、血尿和血肌酐均有明显改善[24]。然而，一项纳入例ANCA相关性血管炎（AAV）患者的随机开放国际多中心研究（IMPROVE研究）显示：在中位39个月维持随访期间，MMF组患者复发风险明显高于硫唑嘌呤治疗组患者（HR=1.69），然而不良反应更少见[25]。

目前主要有2项我国开展的前瞻性随机对照研究，对MMF在以显微镜下多血管炎为主的ANCA相关性血管炎患者中的疗效进行了观察。结果发现：在大剂量激素治疗的基础上联合MMF或环磷酰胺冲击治疗，2组患者的肾小球滤过率均有明显改善，缓解率相当[26-27]。国内其他的观察性研究也表明MMF联合激素治疗能够有效地控制血管炎活动，改善肾功能，减少复发[28-30]。

总之，MMF联合激素可以用于ANCA相关性血管炎的诱导期治疗，但是主要用于没有危及生命重要脏器受累的患者，尤其是那些对环磷酰胺不能耐受的患者中。另外，MMF是ANCA相关性血管炎维持治疗的一种选择，然而几项研究显示在维持治疗阶段MMF和激素减量过快可能导致疾病复发的风险增高。推荐MMF用于ANCA相关性血管炎维持期治疗时至少应该24个月。近年来几项研究显示PR3-ANCA阳性患者复发的风险更高，因此在这些患者中需要更长时间的维持治疗，例如至少36个月。

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MMF可以用于治疗CTD相关肺间质病变

有关MMF在CTD相关肺间质病变中疗效的研究多为小样本回顾性研究，其中有2项SSc合并新发肺间质病变的前瞻性研究，结果显示：经MMF联合激素治疗后，大多数患者的症状、肺功能和影像学改变得到改善。另外2项在CTD中的研究得到了类似的结果。一项研究报道28例不同种类CTD相关肺间质病变患者因先前使用的免疫抑制剂出现了副作用而启始MMF治疗。在超过35.9患者年的MMF治疗期间，患者用力肺活量、肺总量和一氧化碳弥散量占预计值的平均百分比均有提高，泼尼松用量减少[31]。另一项对10例各种CTD相关肺间质病变患者进行研究，结果提示MMF治疗后患者的咳嗽、呼吸困难等症状得到改善，活动能力和生活质量提高；8例重复进行肺高分辨CT检查的患者中2例改善、6例稳定；5例吸氧患者中4例停止吸氧，泼尼松使用量从每日58mg逐渐减少到1.4mg，病情并无加重，且没有发现明显的不良反应[32]。一项研究对例SSc患者进行了回顾性分析，其中例接受MMF治疗，63例使用其他免疫抑制剂治疗。结果发现使用MMF治疗的患者发生肺纤维化的概率显著降低，5年生存率更高[33]。总之，MMF治疗CTD相关肺间质病变有一定疗效，可以作为治疗的选择之一。

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MMF治疗炎症性肌病、SSc、自身免疫性肝炎等可能有效

几项小样本研究和病例报告显示MMF治疗炎症性肌病可以提高患者的肌力，改善皮肤症状、使血清肌酶水平下降，对激素的需求量也减低。一项研究对12例难治性皮肌炎患者采用MMF治疗，其中10例患者的肌力和皮肤症状得到改善[34]。SSc的主要病理基础是皮肤和内脏器官的进行性纤维化，其中TGF-β具有促进纤维母细胞增殖的作用，在纤维化过程中起重要作用，研究表明MMF能够减少TGF-β的表达。一项前瞻性研究对15例皮肤处于早期肿胀期的弥漫型SSc患者使用MMF治疗12个月。在治疗超过3个月的所有患者中，采用修订罗南评分评价的皮肤硬化均有显著改善，外周血管受累和总体健康状况都有明显改善，患者肺功能有改善趋势[35]。自身免疫性肝炎的标准治疗方案通常是糖皮质激素，或者联合免疫抑制剂。既往有关硫唑嘌呤治疗的报道较多。近年来有文献报告MMF治疗硫唑嘌呤不能耐受的自身免疫性肝炎患者疗效满意。一项为时15年的研究，例自身免疫性肝炎患者，其中例接受MMF作为免疫抑制剂治疗；22例接受硫唑嘌呤治疗。结果MMF组93.6%患者在治疗2个月时有效，在2年以上的随访过程中71.6%患者转氨酶正常且免疫球蛋白恢复正常。MMF治疗组的有效率高于硫唑嘌呤组（P=0.03），提示MMF可以作为治疗自身免疫性肝炎的一线免疫抑制剂[36]。9

妊娠期间禁用MMF，近期有妊娠要求或哺乳的患者应慎用MMF

MMF增加妊娠最初3个月内流产的风险，妊娠女性服用MMF也影响胎儿发育，有导致胎儿畸形的可能，包括面部畸形（外耳畸形、唇裂、腭裂等）、远端肢体异常、心脏、食管、肾脏异常等，因此服药期间应严格避孕。关于怀孕前MMF停药的时间目前尚未完全达成一致，ACR建议至少6周[1]，EULAR建议至少12周[2]。出于安全性的考虑，推荐我国患者在妊娠前至少停用MMF治疗12周。MMF可通过乳汁分泌，对哺乳期婴儿可能有潜在的严重不良反应，应根据MMF对于母亲的重要性做出用药决定。10

MMF用药期间应定期检测血常规，肝、肾功能，注意药物相互作用，警惕相关不良反应

使用MMF与使用其他免疫抑制剂一样，需要定期监测。服用MMF的患者建议定期监测全血细胞计数、肝功能、肾功能及免疫球蛋白，如果发生中性粒细胞减少、肝功能损害或者低丙种球蛋白血症时，应考虑减量甚至停止继续使用本药，并对这些患者密切观察。MMF的短期不良反应较环磷酰胺等免疫抑制剂轻，但少数患者仍可有严重不良反应，用药过程中仍应密切观察，谨防机会性感染的发生。合并肝功能异常的患者使用MMF时可能需要调整剂量，合并严重肾功能异常的患者应该慎重使用MMF。应

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