头条糖皮质激素性骨质疏松症的研究进展

本文作者为首都医科医院风湿免疫科李超和李彩凤，本文已经发表在《儿科学大查房》年第四期。

综述目的糖皮质激素（GC）因具有强大的抗炎及免疫抑制作用，被广泛应用于治疗各种风湿性疾病，GC的应用显著降低了各种疾病的致残率和死亡率。但GC也有诸多代谢性不良反应，糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）就是长期应用GC的严重不良反应之一。

综述方法对近期与GIOP相关的文献进行检索与回顾，总结GIOP的发病机制、诊断及治疗方案。

最新进展近年，GIOP的发病机制有了新进展，已有多种药物和新的指南来防治成人GIOP，但关于儿童GIOP的防治仍需进一步研究。

总结GIOP是继发性骨质疏松的最常见原因，应对所有接受GC治疗的患者进行GIOP的预防治疗。双膦酸盐类是治疗GIOP的一线用药，对于多数患者，钙剂和维生素D可联合使用。需加强对预防GIOP的重视，并进行更深入研究以改善患者预后。

引言

骨质疏松症是一种以骨脆性增加、易发骨折为特征的系统性骨病，主要由骨量低下、骨微结构破坏导致[1]。骨质疏松症分为原发性和继发性2种类型。继发性骨质疏松症是由影响骨代谢的各种疾病如内分泌代谢疾病、结缔组织病、肾脏疾病、药物或其他因素引起，如长期服用糖皮质激素（glucocorticoid，GC）、免疫抑制剂、肝素、抗癫痫药等均可导致继发性骨质疏松症的发生，其中糖皮质激素性骨质疏松症（glucocorticoid-inducedosteoporosis，GIOP）是最常见的一种继发性骨质疏松症。

GC因强大的抗炎及免疫抑制作用被广泛用于治疗各种风湿性疾病，如系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎、幼年型皮肌炎、多发性大动脉炎等，GC的应用显著降低了各种疾病的致残率和死亡率。但GC也有许多不良反应，如高血压、糖尿病、青光眼等，而GIOP是GC最严重的不良反应之一[2]。

年Cushing等在库欣（Cushing）综合征的报告中就已对GIOP进行了初步描述。GIOP是一种临床上常见的继发性骨质疏松症，随着GC日益广泛的应用，GIOP在临床上越来越常见。国外的调查显示，在长期接受GC治疗（3个月以上）的患者中，同时接受骨质疏松预防治疗的患者不足15%，这说明专科医师对GIOP的重视度不够[3]。

多项研究显示，骨量在GC治疗数星期后开始丢失，最初数周内丢失迅速，1年后丢失率可达5%~15%[4,5]。另一些研究认为，骨量丢失是双向的，在GC治疗的第1年，约3%~5%的骨量快速丢失，之后每年约丢失0.5%~1%[6]。研究证明，30%的患者使用GC超过6个月就会出现骨质疏松，30%的患者长期服用GC后发生骨折[7-9]。

一项荟萃分析发现，GC的累积量与骨密度（BMD）下降具有强相关性，而GC的每日剂量与骨折危险性密切相关。骨折危险性在GC治疗的3~6个月内就已显著升高，而在停止GC治疗后亦可下降。泼尼松每日剂量＞5mg就会导致BMD下降，以及骨折危险性升高[4]。英国全科医师研究数据库选取例口服GC的患者和例对照患者进行研究，结果显示，GC剂量＜5mg/d时，GC组患者骨折相对发生率较对照组高20%左右；当GC剂量达20mg/d时，GC组患者骨折相对发生率较对照组约高60%[10]。长期应用GC的患者椎体、肋骨、髋部等多个部位可发生骨折，且多为无症状性骨折。一项多中心研究证实：在长期应用GC的绝经后妇女中，无症状性椎骨骨折的发生率高达37%，其中2个及2个以上椎骨骨折的发生率大于14%[11]；而椎体骨折的发生率可增加3~5倍，且在GC治疗的3个月后即可能出现[12]。此外，骨折会进一步引起其他相关并发症，严重影响患者的生活质量，可致残或致死，对患者个人、家庭及社会均造成较大的经济和心理负担，所以，GIOP的防治应引起医师和患者的高度重视。

发病机制

近年来研究者对GIOP的发病机制进行了较深入的研究，简单阐述如下：

成骨细胞是骨代谢过程中骨形成的主要功能细胞，而Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）经典信号通路调控成骨细胞的生成[13-15]，它是通过β-Catenin作用来激活核内基因转录的Wnt信号通路。首先成骨细胞外Wnt因子与受体复合物[包括低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）如LRP5、LRP6以及卷曲蛋白（Frizzled，Fz）家族]结合，当Wnt与受体复合物结合时，细胞内散乱蛋白（Dsh）活化，促进轴蛋白（Axin）与LPR5或LRP6的胞质尾区结合。Axin为一种蛋白支架，其上结合有数个蛋白成分的降解复合体，这些降解复合体可调节细胞内β-catenin的水平，Axin的关键组成是糖原合成酶激酶3β（GSK3β），Dsh活化可抑制GSK3β活性。在正常情况下，GSK3β可磷酸化β-catenin，磷酸化的β-catenin经泛素－蛋白酶体途径分解，使细胞质内β-catenin蛋白量保持在低水平。当Wnt与Fz/LRP结合时，信号通过Dsh抑制GSK3β活性，抑制β-catenin的分解并在细胞内聚集，促使β-catenin转移至细胞核内，进而与转录因子（TCF）/淋巴增强因子（LEF）结合，调节细胞周期蛋白D1（cyclinD1）、原癌基因c-myc等数个靶基因的表达，促进成骨细胞分化增殖。此外，Wnt/β-catenin信号通路中一些相关基因也发挥一定作用，如抑制因子Dickkopf1（Dkk1）可与LRP5和Dkk1受体Kremen结合，抑制和降解三元络合物；硬化蛋白（sclerostin）与LRP5结合可阻止其与Wnt结合；分泌型Fz相关蛋白（sFRP）可与Wnt结合，从而阻止Wnt与受体复合物结合（见图1）。

Wnt/β-catenin信号通路通过抑制脂肪细胞、软骨细胞的生成，促进成骨细胞的分化、增殖及矿化；并且可以通过提高骨保护蛋白（OPG）与核因子-κB受体活化因子配基（RANKL）的比值，抑制破骨细胞产生（见图2）。

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