经靶动脉灌注银杏叶提取物治疗血栓闭塞性脉

血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitisobliterans，TAO）是一种累及四肢中小动脉、静脉及神经的节段性非动脉粥样硬化性炎性，导致肢体缺血坏死，好发于小于45岁的吸烟男性。该病好发于东亚高纬度地区，是临床中的难治性疾病，截肢率高，发现该病年来，至今无明确且有效的一种治疗方案，医院血管外科实施经外周动脉穿刺置鞘，经鞘管对患肢持续泵入银杏叶提取物的治疗方案（transcatheterarterialinfusionofGinkgobilobaextract，FPGBE）在临床中获得一定疗效，特别是对于组织坏死期TAO的效果较为明显，笔者对此进行回顾性分析。

根据病程轻重进展，TAO分为局部缺血期、营养障碍期以及组织坏死期，其中组织坏死期的肢端发黑、干瘪、溃疡、感染、坏疽、静息痛明显。根据血栓和炎性细胞的病理特征分为急性期、亚急性期和慢性期。与其他影响血管管壁正常结构的血管炎相比，TAO在病理三分期中都管壁结构均保持不变。急性期阶段可见大量多核型白细胞聚集血管内壁，免疫复合物沉积并损伤血管内皮细胞，炎性改变导致血栓形成式微脓肿，进而在亚急性期形成肉芽肿炎性，在血栓激化收缩后可在终末期观察到血管内纤维化的成熟血栓形成。

吸烟被认为是TAO最重要的危险因素，其中血管内皮细胞损伤导致TAO发生发展的关键，烟草中除了尼古丁外，还含有亚硝胺、苯丙芘、一氧化碳、铬等有害物质以及晚期糖基化终产物及大量氧自由基，这些毒性有害物质均可直接损伤血管内皮细胞。大量氧自由基的形成增加血管内皮细胞的氧化应激导致一，氧化氮合酶活化降低和一氧化氮生成减少，导致血管舒张功能受损。血浆细胞粘附分子ICAM-1与吸烟量正相关，同时可改变血管内皮细胞基因的表达。吸烟对血管内皮形态及功能的损害是不可逆的，以至于血管舒缩功能受损，炎性分子及促凝物质增加。同时吸烟诱发自身免疫疾病，吸烟者中的ANA（抗中性粒细胞抗体)较非吸烟者增多，自身抗动脉抗体形成，免疫复合物在血管壁沉积，激活补体系统，导致TAO。在病理变化中，TAO病变血管全层的免疫球蛋白和补体的沉积，正好符合这种形式的血管炎性损伤。基于对TAO病因的理解，笔者认为TAO的病理生理改变离不开血管炎性损伤，炎性损伤的强度决定了症状的严重程度，血管炎性损伤后继发血栓形成，加重组织缺血，而组织缺血又刺激炎性损伤的进展，形成恶性循环。因此有效控制血管壁炎性损伤，成为缓解LEN-TAO导致的疼痛、麻凉以及组织坏死的关键。目前临床工作中，TAO导致远端靶血管常累及弥漫性节段性病变，形成Martorell现象或称螺旋状侧支，实施外科血管重建或者腔内球囊扩张通常无效，近年小样本量报道的骨髓干细胞移植治疗有效的方式也逐渐受到临床质疑，但学者们对TAO的治疗研究也在不断探索，包括血管腔内射频消融股浅动脉交感神经等创新理念还在进一步研究，本中心的经动脉灌注银杏叶提取物注射液（GBE）的治疗方案，经过定期随访，疗效较显著。

根据本中心回顾性分析的结果，GBE动脉灌注可以显著改善TAO患者肢体炎性反应，改善微循环，提高溃疡及溃疡边缘的温度，促进溃疡组织愈合，这是一系列连锁反应。这与GBE的成分关系密切。GBE主要成分为黄酮类和萜内酯类，而黄酮有较强的抗氧化作用，银杏内酯具有特异性拮抗血小板活化因子作用。特别是银杏内酯B早在上世纪80年代就被证明有高特异性有效结合血小板活化因子抗体的作用，这种特异性结合高效而且持久，这可以显著的降低微血栓的形成和改善微循环，保护营养神经的传导。银杏内酯B可以抑制缺血后中性粒细胞介导的炎性反应，同时可以降低TNF-α及IL-6诱导的新生小牛微血管内皮细胞的粘附，可影响胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）及P38促分裂原活化蛋白激酶MAPK的活性而在转录后水平抑制TBF-α的产生。其抑制抗血小板活化因子导致的血小板聚集，可以改善微循环，同期阻止红细胞Ca2+内流或药物沉积于红细胞膜而减少纤维蛋白原与红细胞的结合，所以红细胞聚集下降，改善微循环。GBE也可以降低全血低切表观粘度、血清三酰甘油和血清胆固醇的含量；其可捕获可灭活内源性扩张因子的超氧阴离子，从而使得可灭活内源性扩张因子发挥扩血管作用。氧自由基所诱发的脂质过氧化反应可以导致细胞结构、功能和代谢紊乱，甚至细胞死亡，GBE中的黄酮类化合物及银杏内酯均有清除氧自由基的特征，对氧自由基诱发的脂质过氧化反应有阻断作用，且作用强度随提取物的浓度增加而增强。而羟自由基介导的氧化应激反应中，GBE可以抑制自由基对细胞膜的损伤，减轻因细胞膜损伤造成细胞通透性增加后细胞外液进入细胞内使细胞肿胀破裂的现象，起到保护神经细胞的作用。银杏内酯还可以还原羟基功能团，直接发挥抗氧化作用，清除超阴离子，增加SOD，过氧化氢酶等抗氧化酶的活性。银杏内酯可以抑制体内活性介质NO的产生，减少高浓度NO对细胞的损害，体外实验结果显示银杏内酯及其有效成分二羟黄酮不但可以直接清除游离氧根NO，而且可以抑制磷脂酶A2活性以进一步抑制细胞内环氧化酶和诱导型NO活性达到降低炎性因子和NO的生成效果。

综上所述，笔者认为，GBE经动脉灌注可从多方面抑制TAO的炎性病程进展，减轻血管内炎性，阻断炎性进展导致的肢体缺血加重，从而改善肢体微循环，减轻肢体缺血坏死程度，促进溃疡愈合，减轻患者痛苦，促使患肢建立有效侧支代偿。但目前的研究工作尚需要大样本的临床研究，而分子学机制研究尤为重要。

来源：吴晔，胡智飞，郭伟，熊江.经靶动脉灌注银杏叶提取物治疗血栓闭塞性脉管炎的效果分析[J].血管与腔内血管外科杂志，，3（6）：-.

《血管与腔内血管外科杂志》

.06.14

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